3734-33-6/苯酸芐銨酰胺的制備

【背景及概述】^[1][2]

苦味，人類可識別的基本味覺形式之一。雖然過往對苦味的生理學了解甚少，目前也知之不多，2006年才由美國費城Monell化學研究中心(MonellChemical SensesCenter)的研究人員成功使體外培育出的成熟的味覺受體細胞存活超過一定的時間。但味覺生物學現已開始闡釋，方興未艾。目前，苦味形成原理已得到闡明。分布于味蕾的味覺細胞頂部微絨毛上的苦味受體蛋白與溶解在唾液中的苦味分子結合后活化，經過細胞內信號轉導等，最終由神經中樞整合產生苦味感知。

苦精，苯酸芐銨酰胺(DenatoniumBenzoate，DB)商品名Bitrex，一種苦味化合物。和糖精芐銨酰胺即苦精 S(DenatoniumSaccharide，DS)并稱目前已知的世界上最苦的物質。苦精，1958年由蘇格蘭的一家醫藥公司發現，它甚至被收入《吉尼斯世界紀錄大全》。通常，濃度僅為10ppb(10partsperbillion)人就可以感覺到苦，50ppb較苦，當濃度到達20～30ppm(partspermillion)時，其苦味程度令人難以忍受。分子式：C28H34N2O3·H2O分子量：464.60，無水146.59，有研究證實，苦精經口半數致死量LD50：大鼠485 740mg/kg，家兔508g/kg。由于季銨鹽的親水性（苦精水中的溶解度為5％），不易通過血腦屏障，中樞神經毒性小。先前的研究表明，苦精對魚和蝦的毒性低，苦精不致突變。由于使用濃度極微，一般認為是安全的。

【應用】^[2]

苦精目前是用于厭惡劑(aversiveagent)、變性劑、阻食劑和調味劑等。苦精作為非活性成分在美國藥典USP32 NF27版中有收載。但未見有作為苦味受體拮抗劑或反向激動劑在藥物制備中的用途的報道，也未見有在治療和/或預防肥胖癥、糖尿病周圍神經病變以及神經病性疼痛的藥物制備中的用途的報道。苯酸芐銨酰胺（苦精）是目前人們已知的最苦的物質。由于其低毒、對環境無污染、不影響被加入物質的其它性能，因而在英、美、法、日等許多發達國家得到應用。將其加入到人們日常生活和生產中接觸的有毒化學品中，可以防止人們誤攝入口引起中毒。

英國、法國發表了該化合物作為乙醇變性劑的應用專利；近年來關于該化合物的應用專利逐漸增多，如日本專利JP02127496將其作為含醇固體燃料的苦味劑，法國專利2726832將其作為冷凍劑的苦味劑等，但在諸多專利中沒有將苯酸芐銨酰胺（苦精）作為甲醇、農藥、殺菌劑、植物生長調節劑、殺鼠劑、亞硝酸鈉等人們日常生活接觸的有毒化學品的苦味劑。有研究進行了苯酸芐銨酰胺作為甲醇、農藥、殺菌劑、植物生長調節劑、殺鼠劑、亞硝酸鈉等人們日常生活接觸的有毒化學品的苦味劑的研究，發現極微量(1～30ppm)地苯酸芐銨酰胺可以使上述化學品具有苦味，能有效地防止人們誤攝人口。

【制備】^[1][3]

方法1：苯酸芐銨酰胺（苦精）的合成方法，以利多卡因、芐鹵、苯甲酸、金屬氫氧化物為原料，其特征是采用二鍋法合成苯酸芐銨酰胺（苦精），二鍋法合成工藝過程為：

在攪拌和一定的溫度下將芐鹵加到裝有利多卡因的反應器中，反應完全后，停止反應，得到的芐基利多卡因鹵化銨中間產物經純化后，加入溶劑，在攪拌下加入苯甲酸，反應結束后，生成的苯酸芐銨酰胺（苦精）溶液經過濾、洗滌、濃縮、洗滌制得產品苯酸芐銨酰胺（苦精），其反應溫度范圍：室溫至130℃，其中第一步反應以50～105℃較好，第二步和第三步反應溫度以室溫到90 ℃較好。反應原料配比：利多卡因和芐鹵的配比為1∶1～1∶2，；利多卡因、芐鹵、苯甲酸鹽的比例為等摩爾濃度，其反應式為：式中，X＝Cl，Br；M＝Na，K.

方法2：苯酸芐銨酰胺（苦精）的合成方法包括以下步驟：

1）在攪拌和一定的溫度下將芐鹵加入到裝有原料利多卡因的反應器中，其反應溫度為室溫至130℃，利多卡因和芐鹵的配比為1：1～1：2；

2）反應完全后，加入溶劑和金屬氫氧化物；

3）加入苯甲酸，反應結束后，生成的苯酸芐銨酰胺（苦精）經過濾、洗滌、濃縮、洗滌得產品苯酸芐銨酰胺（苦精）。

【主要參考資料】

[1] 王玉蘭. 苯酸芐銨酰胺（苦精）的合成方法. CN98100785.6，申請日1998-03-24

[2] 王玉蘭. 苯酸芐銨酰胺作為苦味劑的應用.CN98101236.1，申請日1998-04-01

[3] 呂艷. 苯酸芐銨酰胺（苦精）的合成方法. CN201410635895.6，申請日2014-11-13