手機掃碼訪問本站
微信咨詢
三氟化硼乙酸又名三氟化硼乙酸絡合物，是一種化學試劑，作為有機原料可用于有機合成中。
呋羅曲坦由愛爾蘭Elan Pharm acutieallne公司研制開發，于2001年11月由美國FDA批準以其琥珀酸鹽（1:1）形式上市，用于有或無先兆偏頭痛的急性治療，商品名為Frova。目前該產品未在中國注冊上市銷售。CN201410799863.X提供一種合成工藝簡單，收率穩定且產物純度高，適合用于工業化生產的呋羅曲坦合成方法。為實現上述目的，本發明以4-氰基苯肼鹽酸鹽（化合物1）為起始原料，與N-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-胺基鹽酸鹽（化合物2）在鹽酸中環合，用L-焦谷氨酸拆分后用三氟化硼乙酸絡合物催化水解，再用琥珀酸成鹽得成品琥珀酸呋羅曲坦。具體制備工藝過程是：
1、將化合物1溶于水中，加入反應釜中，再加入化合物2和濃鹽酸，攪拌，升溫至70-90℃反應10h，反應結束后，將反應液冷至5-10℃，攪拌2h，抽濾，用水洗滌至濾液pH5-7，抽濾，將所得濾餅加入水和四氫呋喃的混合溶劑中，攪拌，用NaOH水溶液調節溶液pH≥12，30-50℃減壓濃縮，剩余物保持5℃攪拌2h，抽濾，用水洗滌至濾液pH＜9，抽濾，固體30-50℃真空干燥15-20h，再用乙酸乙酯洗滌，抽濾，固體30-50℃真空干燥10h，得到淡黃色固體，為中間體化合物3；
2、將L-焦谷氨酸和MeOH投入反應釜中，攪拌升溫至30-40℃，備用；將中間體化合物3和MeOH投入另一反應釜中，攪拌升溫至30-40℃，保溫1h，濾去不溶物，將濾液倒入上述保溫備用的L-焦谷氨酸甲醇溶液中，升溫回流反應1h。降溫至10-20℃，滴加醋酸，結束后降溫至5-10℃，攪拌析晶3h，抽濾，濾餅用甲醇洗滌，固體30-40℃真空干燥10h，得類白色固體。將所得固體用甲醇和水混合溶劑加熱回流，溶液澄清后保持0.5h，冷卻至5-10℃，攪拌析晶3h，抽濾，固體30-40℃真空干燥，得白色固體，為中間體化合物4；
3、將中間體化合物4溶于醋酸，投入反應釜中，加入水和三氟化硼乙酸絡合物，攪拌升溫至80-90℃，7h后向反應釜中滴入冰水和正丁醇，攪拌，用NaOH水溶液調節溶液pH≥12。靜置分液，水相用正丁醇分兩次萃取，合并有機層，用碳酸鈉溶液洗滌后減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉堿化的活性炭，加熱回流15min，冷至室溫，抽濾，濾液減壓濃縮干，殘余物中加入乙酸乙酯，冷至5-10℃，打漿洗滌1h，抽濾，固體用乙酸乙酯打漿洗滌，抽濾，固體30-40℃真空干燥10h，得類白色固體，為中間體化合物5；
4、將中間體化合物5、正丁醇和乙醇投入反應瓶中，升溫至70-90℃攪拌溶解，趁熱濾去不溶物，濾液保持溫度50-70℃，備用；將琥珀酸、乙醇和水投入反應釜中，升溫至30-40℃，攪拌溶清。將上述備用溶液，滴入琥珀酸溶液中，滴加結束，將反應液溫度升溫至50-70℃，反應2h，冷卻至10-20℃，加入正丁醇，繼續冷卻至5-10℃，攪拌4h，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌后，30-40℃真空干燥10h，得琥珀酸呋羅曲坦粗品；
5、將琥珀酸呋羅曲坦投入80%的乙醇中，加熱回流，溶解澄清，趁熱濾去不溶物，濾液自然冷卻至室溫后，繼續冷卻至5-10℃，攪拌析晶4h，抽濾，固體用70-90%乙醇洗滌，30-40℃真空干燥10h，得琥珀酸呋羅曲坦成品；
2,4-二氯苯甲酸是白色至淺黃色針狀結晶或粉末，用于生產染料，農藥殺菌劑、醫 藥等產品的中間體。醫藥工業用于制造抗瘧藥鹽酸阿的平。但是，現有的合成方法大多采用高錳酸鉀和二氯甲苯做反應物反應，過程比較復雜，最終收率并不很高，因此，有必要提出一種新的合成方法，這對于進一步提高產品的質量和收率，減少副產物含量具有重要的經濟意義。
CN201710157448.8提供一種抗瘧藥鹽酸阿的平藥物中間體2,4-二氯苯甲酸的合成方法，包括如下步驟：
(i)在反應容器中加入4-5mol的N,N-二甲基乙酰胺溶液，3-4mol的三氟化硼乙酸粉末，控制攪拌速度90-110rpm，維持30-40min，然后加入2mol的2,4-二氯- 6-氨基-異丁苯溶液，升高溶液溫度至40-50℃，保持100-130min，繼續升高溫度至60-70 ℃，保持30-40min，析出沉淀，過濾，沉淀用1-氯-2-甲基丙烷溶液洗滌，合并濾液和洗滌液，加入草酸溶液調節pH值為4-5，降低溶液溫度至10-15℃，析出晶體，過濾，脫水劑脫水，得成品2,4-二氯苯甲酸。
[1] CN201410799863.X 一種琥珀酸呋羅曲坦的制備方法
[2] CN201710157448.8 一種抗瘧藥鹽酸阿的平藥物中間體2,4-二氯苯甲酸的合成方法