372-31-6/三氟乙酰乙酸乙酯的應用

背景及概述^[1][2][3]

三氟乙酰乙酸乙酯是一種重要的有機化工原料，在有機氟化合物合成、農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料以及液晶等行業(yè)有著廣泛的用途。我國是螢石(一種含有氟元素的原料)主要產(chǎn)出國，在原料上有優(yōu)勢，使得我國成為含氟化合物的主要生產(chǎn)國。

理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)^[1]

三氟乙酰乙酸乙酯(以下簡稱三氟乙酰乙酸乙酯)，英文名ethyl4,4,4-trifluoroacetoacetate，CAS號為372-31-6。分子式為C6H7F3O3，分子量為184.11，密度為1.259，熔點為-39℃，沸點為129.5℃(760mmHg)，折射率為1.375-1.378，閃點為28℃，水中溶解度為10g/L(20℃)。三氟乙酰乙酸乙酯擁有兩個構(gòu)型，即烯醇式和酮式，通常情況下可以自由轉(zhuǎn)換，具體結(jié)構(gòu)如下所示：

應用

三氟乙酰乙酸乙酯是一種重要的農(nóng)藥和醫(yī)藥中間體，可用于制備噻氟菌胺、嘧螨酯、噻草啶等農(nóng)藥，也可以用于制備貝氟沙通等醫(yī)藥。其合成方法主要是以三氟乙酸乙酯和乙酸乙酯經(jīng)克萊森縮合反應制得。反應的原理如下所示：

現(xiàn)有技術(shù)中4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的制備以三氟乙酸乙酯和乙酸乙酯為原料，以環(huán)己烷為溶劑經(jīng)克萊森縮合反應合成，有以下報道：

美國專利US4647689報道了如下的方法：在氫化鈉(含量為60%，分散在礦物油中)存在下，以環(huán)己烷為溶劑，三氟乙酸乙酯與乙酸乙酯發(fā)生反應，加入氯化氫氣體酸化得反應粗產(chǎn)物，再經(jīng)過濾、精餾后得到4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯產(chǎn)品。產(chǎn)品純度為94.0%，收率為75%。

此反應體系：產(chǎn)生大量的氫氣，在工業(yè)化生產(chǎn)中存在安全隱患；用無水氯化氫氣體酸化，操作時很難準確控制酸化終點，逸出的無水氯化氫氣體需要較大量的堿液中和，使三廢量增加；使用大量環(huán)己烷，會使得體系組分分離困難，從而增加能耗及操作周期；三氟乙酰氯的加入會增加反應的操作步驟，從而延長單釜反應的操作時間。

美國專利US4883904報道了如下的方法：金屬鈉和乙醇制備乙醇鈉，加入環(huán)己烷作為溶劑，冷卻后加入三氟乙酸乙酯，升溫后加入無水乙酸乙酯反應，脫溶，加入環(huán)己烷、無水甲酸和乙酸乙酯酸化，再經(jīng)過濾、常壓精餾、減壓蒸餾、140mmHg真空度下減壓精餾后得到4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯。產(chǎn)品純度為99.1%，收率為74.7%。

此生產(chǎn)工藝中：固體堿鈉在加料過程放熱劇烈，加料過程不易控制，易造成粉塵污染；使用金屬鈉和乙醇制備乙醇鈉會產(chǎn)生大量的氫氣，在工業(yè)化生產(chǎn)中存在安全隱患；兩次共沸脫醇，能耗大，脫醇工藝終點難控制，以致工藝不穩(wěn)定；脫醇使用大量環(huán)己烷，造成溶劑的回收能耗增大、反應時間增加。

目前三氟乙酰乙酸乙酯的工業(yè)生產(chǎn)方法是以三氟乙酸乙酯和乙酸乙酯在金屬鈉的催化下生成三氟乙酰乙酸乙酯粗品，所用的金屬鈉在運輸及使用過程中存在較大的危險性。2007年第12期《農(nóng)藥》指出可以用固體乙醇鈉作為催化劑促使三氟乙酸乙酯和乙酸乙酯進行克萊森酯縮合反應，然而固體乙醇鈉與金屬鈉同樣屬于高危險運輸品，在使用中如有不當，會對人體造成較嚴重的傷害。

制備^[2]

(1)在四口瓶中，將Mg(NO3)2·6H2O48.08g(0.1875mol)、Al(NO3)3·9H2O23.45g(0.0625mol)配制成的混合水溶液Ⅰ70ml，與氫氧化鈉20g(0.5mol)和碳酸鈉3.31g(0.03125mol)配制的混合水溶液Ⅱ70ml混合得到混合溶液，調(diào)整混合溶液的pH值為8.5，攪拌30min，于65℃老化18h，過濾得到濾餅，將濾餅洗滌至中性，80℃下干燥12h，研磨得催化劑前體；

(2)將步驟(1)得到的催化劑前體放入馬弗爐中于450℃下焙燒3h，氮氣保護下自然冷卻至室溫。將焙燒后的固體加入到100ml0.1mol/LKF水溶液中，室溫下攪拌48h，過濾、水洗并真空干燥后，在450℃下焙燒8h，然后在氮氣保護下自然冷卻至室溫，制得催化劑；

(3)在四口燒瓶中，分別加入乙酸乙酯40g、三氟乙酸乙酯20g和步驟(2)得到的催化劑0.02g，在40℃下反應6h，精餾除去未反應的乙酸乙酯和生成的乙醇得到縮合產(chǎn)物，冷卻，再向得到的縮合產(chǎn)物中加入甲酸和乙酸乙酯(甲酸與乙酸乙酯質(zhì)量比為1:1)的混合溶液10g，在40℃下反應1h，冷卻，過濾，將濾液減壓精餾，得到三氟乙酰乙酸乙酯，經(jīng)GC/MS分析，純度為99.9％，收率為87.9％。

主要參考資料

[1]王鳳鳴, 李慧, 程東, 馮寧, & 張守良. (2004). 三氟乙酰乙酸乙酯大鼠急性經(jīng)口毒性實驗研究. 口岸衛(wèi)生控制, 9(4), 9-10.

[2]張國華, & 鄭純智. (2007). 三氟乙酰乙酸乙酯的合成. 農(nóng)藥, 46(12), 823-824.

[3]茆旭東, 何軍邀, 孫志浩, & 鄭璞. (2008). 葡萄汁酵母sw-58不對稱還原4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的研究. 化學研究與應用, 20(5), 000518-522.