37025-55-1/卡貝縮宮素的使用說明書

背景及概述^[1][2]

產后出血是產科臨床常見的并發癥之一，發病率占分娩總數的2％～3％，居我國孕產婦死亡的四大病因之首。絕大部分產后出血發生在產后2h內，主要原因為子宮收縮乏力。目前國內外有多種治療產后宮縮乏力的藥物及特殊術式，但產后出血的發病率和死亡率仍居高不下。因此，與治療相比，采取更積極的預防措施來減少產后子宮收縮乏力的發生，是控制及降低產后出血的發病率和死亡率、提高產科醫療護理質量的關鍵。

對于陰道分娩的產婦，國內目前普遍采用產后肌注縮宮素促進子宮收縮，減少產后出血的發生。但我們發現具有宮縮乏力高危因素的群體，產后常規肌注催產素往往效果不佳，產后出血的發生率明顯高于普通孕產婦，常常需要使用更多藥物等特殊處理，使患者的創傷增大，且消耗醫療資源。卡貝縮宮素作為一種有效的促宮縮藥物，目前已常規用于剖宮產術后宮縮乏力的預防和治療

卡貝縮宮素(Carbetocin)是一種合成的具有激動劑性質的長效催產素8肽類似物，其臨床和藥理特性與天然產生的催產素類似。像催產素一樣，卡貝縮宮素與子宮平滑肌的產素受體結合，引起子宮的節律性收縮，在原有的收縮基礎上，增加其頻率和增加子宮張力。在非妊娠狀態下，子宮的催產素受體含量很低，在妊娠期間增加，分娩時達高峰。因此卡貝縮宮素對非妊娠的子宮沒有作用，但是對妊娠的子宮和剛生產的子宮具有有效的子宮收縮作用。

不論是靜脈注射還是肌肉注射卡貝縮宮素后，子宮迅速收縮，可在2分鐘內達到一明確強度。單劑量靜脈注射卡貝縮宮素對子宮的活性作用可持續大約1個小時，因此足以預防剛生產后的產后出血。產后給予卡貝縮宮素后，在收縮的頻率與幅度方面都比催產素為長。研究表明，當硬膜外或腰麻下剖腹產術后立即單劑量靜脈給予卡貝縮宮素100μg，在預防子宮張力不足和減少產后出血方面，卡貝縮宮素明顯優于安慰劑。在產后的早期給予卡貝縮宮素也可以促進子宮的恢復。

規格^[3]

注射液：100 μg。

用法用量^[3]

剖宮產術中胎兒娩出后單劑量100 μg(1 ml)，宮壁注射或靜注，也可胎盤娩出前或娩出后給藥。

應用^[3]

用于選擇性硬膜外或腰麻下剖宮產術后，以預防子宮收縮乏力和產后出血。

藥理作用^[3]

卡貝縮宮素是一種合成的具有激動劑性質的長效縮宮素九肽類似物，其與子宮平滑肌的縮宮素受體結合，引起子宮節律性收縮，增加其頻率和張力，其活性作用比縮宮素更強，持續大約1小時，用于宮縮乏力所致的產后出血。

藥代動力學^[4]

對非妊娠婦女靜脈給予卡貝縮宮素400微克后，其分布和清除半衰期分別為5.5±1.6分鐘和41±11.9分鐘，說明這些參數沒有劑量依賴性。卡貝縮宮素從體內（全身和腎臟）的清除和分布容積沒有劑量依賴，但是Cmax和AUC_0-∞顯示有隨劑量增加而呈比例的變化。約0.7％的卡貝縮宮素以原型通過腎臟清除，說明它像催產素一樣，主要由非腎臟途徑清除。

不良反應^[4]

靜脈用藥后常發生惡心、腹痛、面紅、嘔吐、瘙癢、熱感等。臨床試驗中觀察到卡貝縮宮素的不良事件，其發生的形式和頻率都與硬膜外或腰麻下進行剖腹產術后給予催產素時觀察到的相同。靜脈注射卡貝縮宮素后常發生（10％－40％）的是惡心、腹疼、瘙癢、面紅、嘔吐、熱感、低血壓、頭痛和震顫。不常發生（1％－5％）的不良事件包括背疼、頭暈、金屬味、貧血、出汗、胸痛、呼吸困難、寒戰、心動過速和焦慮。

注意事項[4]

1. 單劑量注射后在一些患者可能沒有產生較好的子宮收縮，切記不能重復給藥，可加用其他促進子宮收縮的藥物。

2. 于催產素，卡貝縮宮素的作用時間長，由此而產生的子宮收縮就不能簡單地通過終止給藥而停止。所以在嬰兒娩出前，不論任何原因都不能給予卡貝縮宮素，包括選擇性或藥物誘導的分娩。

3. 在妊娠期間不恰當地使用卡貝縮宮素，理論上可出現類似催產素過量時的癥狀，包括子宮過度刺激后出現強的（高張）和持續的（強直性）收縮、分娩過程騷亂、子宮破裂、宮頸和陰道的撕裂、產后出血、子宮－胎盤血流灌注降低和各種胎心減慢、胎兒供氧不足、高碳酸血癥，甚至死亡。

4. 卡貝縮宮素不能用于對催產素和卡貝縮宮素過敏的患者。

5. 卡貝縮宮素不能用于有血管疾病的患者，特別是冠狀動脈疾病，若用則必須非常的謹慎。

6. 卡貝縮宮素不能用于兒童。

藥物相互作用^[4]

卡貝縮宮素的結構與催產素非常相近，因此類似藥物的某些相互作用有可能發生。已報道，在骶管阻滯麻醉的同時預防性給予血管收縮劑后3-4小時給予催產素，有嚴重的高血壓發生。環丙烷麻醉劑可以修飾催產素的心血管效應，因此可能產生不能預料的結果比如低血壓。已注意到當催產素與環丙烷麻醉劑同時使用時，母親發生了伴有異常房室節律的竇性心動過緩。

制備^[5]

卡貝縮宮素的制備方法，包括固相多肽合成法制備卡貝縮宮素樹脂、卡貝縮宮素樹脂酸解得到卡貝縮宮素粗品、卡貝縮宮素粗品純化得到卡貝縮宮素純品，其中固相多肽合成法制備卡貝縮宮素樹脂的方法包括如下步驟：

1)以氨基樹脂為起始樹脂載體，依次接入卡貝縮宮素氨基酸序列中相對應的Fmoc- 保護氨基酸，得線形卡貝縮宮素樹脂：Fmoc-Tyr(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys((CH2)3COOR)-Pro-Leu-Gly-氨基樹脂其中，Cys的Fmoc-保護氨基酸為Fmoc-Cys((CH2)3COOR)，結構為：

其中，R1～R4獨立的為H或C1～C8烷基；

2)線形卡貝縮宮素樹脂脫去側鏈R：得到Fmoc-Tyr(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys((CH2)3COOH)-Pro-Leu-Gly-氨基樹脂；

3)脫去Fmoc保護得到：NH2-Tyr(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys((CH2)3COOH)-Pro-Leu-Gly-氨基樹脂；

4)環化反應得卡貝縮宮素樹脂：

主要參考資料

[1] 徐玲, 陳新宇, 譚志紅. 卡貝縮宮素預防和治療產后出血的療效[J]. 實用醫學雜志, 2007, 23(18): 2940-2941.

[2] 吳丹霞, 張睿, 李麗華, 等. 卡貝縮宮素防治剖宮產術后出血的臨床觀察[D]. , 2009.

[3] 北京地區醫療機構處方集·西藥分冊

[4] 卡貝縮宮素注射液說明書

[5] CN201110151928.6卡貝縮宮素的制備方法