36923-21-4 / 頭孢布烯母核的制備方法

背景及概述^[1]

頭孢布烯，又名為頭孢布坦，化學(xué)名為7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-4-羧基-2-(Z)-丁烯酰胺基]-3-頭孢烯-2-羧酸，為第三代口服頭孢菌素，具有廣譜抗菌活性，對大多數(shù)革蘭氏陰性桿菌及部分陽性球菌有較強(qiáng)的抗菌作用，對質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，且有抗生索后效應(yīng)。據(jù)中國醫(yī)藥商業(yè)協(xié)會估計(jì)，頭孢類藥物目前的國內(nèi)總銷售額已接近200億元，頭孢布烯作為第三代頭孢產(chǎn)品，其用量在不斷上升中。由于頭孢類藥物市場的繁盛，帶動了生產(chǎn)中對7-ACA、7-ADCA、7-NACABH等頭孢類母核需求量的增加；而鑒于我國近年來青霉素工業(yè)鹽生產(chǎn)陷入嚴(yán)重過剩境地的情況，其過剩的青霉素工業(yè)鹽的唯一出路在于其能轉(zhuǎn)化成為附加值極高的下游衍生物產(chǎn)品，其中最有市場前景的產(chǎn)品為7-NACABH、7-ACCA和7-ANCA等合成“小頭孢”的中間體。

頭孢布烯母核7-NACABH化學(xué)名稱為7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯，現(xiàn)有頭孢布烯母核7-NACABH的合成技術(shù)是以水合肼為起始反應(yīng)原料經(jīng)過二苯基重氮甲烷，再與7-ANCA（7-氨基-3氫頭孢烷酸）縮合反應(yīng)而得，其反應(yīng)路線如下：上述合成方法中使用了水合肼、乙醚、黃色氧化汞等原料，其中水合肼和乙醚屬于易燃易爆品，特別是乙醚，沸點(diǎn)極低(攝氏34.5度)，在車間操作時(shí)極易發(fā)生爆炸或者火災(zāi)；而黃色氧化汞屬于重金屬有毒物品，并且是積蓄性中毒，在人體內(nèi)無法分解，對車間操作工人有嚴(yán)重的身體傷害。反應(yīng)中另一個(gè)主要原料為7-ANCA，其價(jià)格昂貴。因我國至今沒有合成出國產(chǎn)的7-ANCA，雖然此前曾有科研人員在實(shí)驗(yàn)室里合成成功7-ANCA，因成本太高，至今尚未投入規(guī)模化生產(chǎn)。所以，7-ANCA需從海外進(jìn)口，如日本進(jìn)口，造成合成頭孢布烯母核7-NACABH的成本高。

制備^[1-2]

方法1：一種制備頭孢布烯母核7-NACABH(7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯)的新方法，包括以下步驟：

(1)還原物的制備：取2000mL干燥的三口瓶，在機(jī)械攪拌下加入無水甲醇400mL及3-羥基頭孢48g，攪拌均勻后加入催化劑乙酸50g，置冷凍液中攪拌降溫至-20～-10℃；然后分批加入硼氫化鈉11.1g，反應(yīng)完畢，加入甲苯1200mL攪拌過夜析出固體至完全，抽濾，濾餅干燥得還原物A的固體85g，粗收率為88.5％。

(2)活化物的制備：取上述制備的還原物A34g溶解于330mL二氯甲烷中，攪拌下用冷凍液冷卻至-10℃，加入甲磺酰氯9.3g，攪拌均勻后，滴入三乙胺8.9g和二氯甲烷100mL的混合物，約30分鐘滴完。滴完后再攪拌30分鐘，撤去冷凍液升溫至室溫。反應(yīng)液依次用100mL水與1000mL5％食鹽水進(jìn)行水洗，再用無水硫酸鎂干燥2小時(shí)，濾去干燥劑，回收二氯甲烷至盡，加入甲醇100mL保持?jǐn)嚢钄?shù)小時(shí)至析出固體完全，抽濾，濾餅干燥得活化物B的固體共36g，粗收率為91.6％。

(3)頭孢布烯母核的制備：在通氮?dú)庀录尤牖罨顱50g與350mL二氯甲烷，攪拌溶解，冰鹽浴冷卻至-10℃，加入吡啶15g，繼續(xù)降溫至-17℃～-20℃加入五氯化磷33.4g，低溫反應(yīng)3小時(shí)后，加入甲醇250mL，反應(yīng)1小時(shí)再加入三乙胺100mL反應(yīng)3小時(shí)，再加入5％磷酸水溶液1000mL和二氯甲烷500Ml；攪拌均勻后，靜置分層，有機(jī)相用5％碳酸氫鈉水溶液500mL洗滌，再用1000mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥2小時(shí)濾去干燥劑，回收二氯甲烷至盡，加入150mL甲苯劇烈攪拌至析出固體至完全，抽濾，濾餅乙酸乙酯：干燥得淡黃色頭孢布烯母核7-NACABH(7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯)固體共20g，收率為63％。

方法2：一種頭孢布烯母核7-ANCE的制備方法，包括以下步驟：

（1）還原物Ⅰ的制備：取1000ml干燥的三口瓶，在機(jī)械攪拌下加入3-羥基頭孢50g（0.0999mol），四氫呋喃300ml，攪拌均勻后降溫至-10～-5℃；然后加入硼烷四氫呋喃溶液（1mol/L）300ml(0.300mol)，室溫下攪拌反應(yīng)3h，反應(yīng)完畢，降溫至-15～-10℃，滴入冰乙酸70ml，撤去冷凍液升溫至室溫。蒸去四氫呋喃，向其中加入二氯甲烷500ml，反應(yīng)液依次用600ml水，400ml5wt%碳酸氫鈉溶液，300ml飽和食鹽水進(jìn)行水洗，再用無水硫酸鎂干燥2小時(shí)，濾去干燥劑，回收二氯甲烷至盡，加入二氯甲烷：正己烷體積比=2:1的混合液200ml，保持?jǐn)嚢钄?shù)小時(shí)至固體析出完全，抽濾，濾餅干燥得還原物Ⅰ的固體46.0g(0.0915mol)，收率為91.63%。

（2）頭孢布烯母核的制備：在通氮?dú)庀录尤?00ml二氯甲烷，冷卻至-15℃～-20℃，加入二氯三苯基膦98.8g(0.297mol)，還原物Ⅰ50g(0.0995mol)，滴加吡啶23.6g(0.298mol)，30min滴完后在-15℃～-18℃反應(yīng)2h，滴加甲醇100ml，將體系升溫至25℃～28℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完畢，加入600ml水和二氯甲烷200ml，攪拌均勻后，靜置分層，有機(jī)相依次用400ml5wt%鹽酸水溶液，5wt%碳酸氫鈉水溶液600ml洗滌，再用300ml飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥2小時(shí)，濾去干燥劑，回收二氯甲烷至盡，加入300ml乙酸乙酯劇烈攪拌至固體析出完全，抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗；干燥得淡黃色頭孢布烯母核7-ANCE（7-氨基-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯基甲基酯）固體共24.5g（0.0669mol），收率為67.21%。

應(yīng)用^[3]

頭孢布烯母核主要用于制備頭孢布烯，具體如下：一種頭孢布烯的制備方法，首先將頭孢布烯母核和頭孢布烯側(cè)鏈進(jìn)行酰化反應(yīng)得到雙保護(hù)頭孢布烯，再通過去保護(hù)基反應(yīng)脫去保護(hù)基，對脫保護(hù)基反應(yīng)液進(jìn)行萃取、洗滌和脫色，然后進(jìn)行等電點(diǎn)析晶，得到頭孢布烯粗品，再經(jīng)過精制得到頭孢布烯。本發(fā)明提供的制備方法合成路線簡單，對脫保護(hù)基反應(yīng)液的處理方法容易操作，可去除絕大部分雜質(zhì)，最終所得頭孢布烯產(chǎn)品收率高、純度高。實(shí)施例結(jié)果表明，本發(fā)明提供的制備方法頭孢布烯的HPLC純度能夠達(dá)到99.2％，產(chǎn)品的摩爾收率為57.6％。

主要參考資料

[1] CN201710774269.9頭孢布烯母核7-ANCE的制備方法

[2] CN201210126134.9一種制備頭孢布烯母核7-NACABH的新方法

[3] CN201811381589.9一種頭孢布烯的制備方法