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【背景及概述】[1][2]
目前，血栓性疾病的發(fā)病率極高，且具有很高的致殘率和致死率，其發(fā)生、發(fā)展主要是由血管內(nèi)皮損傷、血液凝固性增高、血小板數(shù)量增加及活性增強、抗凝活性減低等引起。動脈血栓形成的基礎(chǔ)病變是動脈粥樣硬化(Atherosclerosis)，血小板黏附聚集在動脈血栓形成中起扳機作用，靜脈血栓形成的主要因素是淤血和高凝。因而抗血栓藥物主要分為抗凝血藥物（Anticoagulants）、抗血小板聚集類藥物（Anti?platelet drugs）和溶血栓藥（Thrombolytics）三大類。在抗凝血藥物中，華法林和肝素一直占領(lǐng)該市場，但是它們存在劑量不確定性、易導(dǎo)致出血、易出現(xiàn)血小板減少癥及骨質(zhì)疏松癥等，如何克服這些缺點，成為新一代抗凝藥物亟待解決的難點。近年來抗凝新藥Xa 因子（FXa）抑制劑在抗凝藥物中越來越受到重視，其中利伐沙班(Rivaroxaban)是FXa 抑制劑的代表藥。
利伐沙班(Rivaroxaban)是由拜耳公司和強生公司共同研發(fā)的一種小分子口服抗凝藥，商品名為Xarelto。2008年9月15日和10月l日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準。2011年7月1日FDA批準該藥用于預(yù)防膝或髖取代手術(shù)患者深部靜脈血栓形成。其化學(xué)名稱為：5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基)-1，3-惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。利伐沙班是惡唑烷酮衍生的作用于Xa 因子（FXa）的活性位點的選擇性FXa 抑制劑，其通過抑制FXa，以劑量依賴方式抑制內(nèi)源性及外源性凝血途徑而發(fā)揮抑制血栓形成的作用，可延長PT 和APTT，在一定濃度范圍內(nèi)，對PT 的延長較APTT 多。
【適應(yīng)癥】[3]
用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成。
【規(guī)格】[3]
片劑：10mg/片。
【用法用量】[4]
推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時間應(yīng)于手術(shù)后6～10小時之間進行。治療療程長短依據(jù)每個患者發(fā)生靜脈血栓栓塞事件的風(fēng)險而定，即由患者所接受的骨科手術(shù)類型而定。 對于接受髖關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦一個治療療程為服藥5周。 對于接受膝關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦一個治療療程為服藥2周。 如果發(fā)生漏服一次用藥，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)每天服藥一次?；颊呖梢栽谶M餐時服用利伐沙班，也可以單獨服用。
【藥理作用】[4]
利伐沙班是一種高選擇性，直接抑制因子xa的口服藥物。通過抑制因子xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶，也并未證明其對于血小板有影響。在人體中觀察到了利伐沙班對因子xa活性呈劑量依賴性抑制的作用。
【藥代動力學(xué)】[2]
利伐沙班口服后吸收迅速，給藥2.5～80 mg 后2～4 h 可達峰濃度，且可多劑量給藥，在合理的范圍內(nèi)不會累積，以原形經(jīng)腎臟消除和經(jīng)代謝降解多項研究表明，口服利伐沙班與食物、藥物相互作用少，是目前較為安全有效的治療方法，無需實驗室監(jiān)測。
【不良反應(yīng)】[4]
其常見不良反應(yīng)包括惡心、GGT升高和轉(zhuǎn)氨酶升高。應(yīng)該在手術(shù)背景下對不良反應(yīng)做出解釋。由于其藥理學(xué)作用方式，利伐沙班可能會引起一些組織或器官的隱性或顯性出血風(fēng)險升高，可能導(dǎo)致出血后貧血。由于出血部位、程度或范圍不同，出血的體征、癥狀和嚴重程度(包括可能的致死性結(jié)果)將有所差異。出血風(fēng)險在特定患者群中可能升高，例如沒有控制的重度動脈高血壓患者和/或合并使用其它影響止血作用的藥物的患者。出血性并發(fā)癥可能表現(xiàn)為虛弱、無力、蒼白、頭暈、頭痛或原因不明的腫脹。因此，在評估使用抗凝藥的患者時，應(yīng)考慮出血可能性。
【藥物相互作用】[4]
1. 不建議將利伐沙班與吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時合用。
2. 依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動力學(xué)。如果患者同時接受任何其它抗凝血藥治療，由于出血風(fēng)險升高，應(yīng)該特別謹慎。
3. 非甾體抗炎藥/血小板聚集抑制劑將利伐沙班和500 mg萘普生合用，未觀察到出血時間有臨床意義的延長。
4. 將利伐沙班與500 mg乙酰水楊酸合用，并未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學(xué)或藥效學(xué)相互作用。當(dāng)使用利伐沙班的患者合用非甾體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)和血小板聚集抑制劑時，應(yīng)小心使用，因為這些藥物通常會提高出血風(fēng)險。
5. CYP3A4誘導(dǎo)劑合用利伐沙班與強效CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平，使利伐沙班的平均AUC下降約50％，同時藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強效CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合用，也可能使利伐沙班血藥濃度降低。合用強效CYP3A4誘導(dǎo)劑時，應(yīng)謹慎。
6. 將利伐沙班與咪達唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他?。–YP3A4和P–gp底物)合用時，未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學(xué)或藥效學(xué)相互作用。
【注意事項】[3]
1. 肝、腎功能不全患者可使本品的血藥濃度顯著升高，進而導(dǎo)致出血風(fēng)險升高。
2. 活動性出血的患者；具有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者；
3. 孕婦及哺乳期婦女禁用。
【制備】[5]
方法1：以2-氯-噻吩-5-甲酸為原料與三氯化磷發(fā)生酰化反應(yīng)制得2-氯-噻吩-5-甲酰氯，經(jīng)縮合，溴化，與4-嗎啉酮基苯胺反應(yīng)后環(huán):合得到利伐沙班，
方法2：嗎啉與對氟硝基苯縮合得到4-嗎啉硝基苯，用KMnO4氧化制得4-嗎啉酮基硝基苯，催化加氫制得4-嗎啉酮基苯胺，然后與(R)-環(huán) 氧氯丙烷反應(yīng)，與CDI(N，N’-羰基二咪唑)環(huán)合，與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽經(jīng) Geberiel反應(yīng)后，與甲胺在乙醇溶液中氨解制得手性氨基化合物，與2-氯-噻 吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，反應(yīng)路線如下所示。
方法3：以苯胺為原料，與氯乙醇在水溶液中回流反應(yīng)制得2-苯氨基乙醇，與氯乙酰氯在堿性條件下反應(yīng)制得4-苯基-3-嗎啉酮，經(jīng)硝化反應(yīng)制得4-嗎啉酮基硝基苯，通過催化氫化得到4-嗎啉酮基苯胺，與環(huán)氧化合物經(jīng)開:環(huán)反應(yīng)，與CDI(N，N’-羰基二咪唑)關(guān)環(huán)制得消旋化合物利伐沙班，經(jīng)手性柱拆分得到手性利伐沙班，反應(yīng)路線如下所示。
【主要參考資料】
[1] -李汝芳, 趙芝煥. 利伐沙班在肺動脈栓塞治療中的研究進展[J]. 實用醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 31(9): 1548-1549.
[2] 趙子源, 張秀軍. 血管血栓性疾病的抗凝治療及利伐沙班應(yīng)用新進展[J]. 天津醫(yī)藥, 2015, 43(4): 446-448.
[3] 新編婦幼專科用藥速查手冊
[4] 利伐沙班片說明書
[5] 張興賢；李超；張擁軍；陳慶.一種利伐沙班中間體及利伐沙班的制備方法. CN201110141019.4，申請日2011-05-27