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利伐沙班(Rivaroxaban)是全球第一個口服的直接Xa因子抑制劑，由拜耳/強生公司研制開發(fā)。其分子式C19H18ClN3O5S，CAS號：366789-02-8，結(jié)構(gòu)式如下：
利伐沙班高度選擇性和可競爭性抑制游離和結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原活性，以劑量-依賴方式延長活化部分凝血活酶時間(PT)和凝血酶原時間(aPTT)。利伐沙班與磺達(dá)肝素鈉/肝素的本質(zhì)區(qū)別在于它不需要抗凝血酶III參與，可直接拮抗游離和結(jié)合的Xa因子減少凝血酶的激活因而延長凝血時間，它不僅對血凝塊的形成有阻滯作用，還可破壞已形成的血凝塊。在臀或膝置換術(shù)過程中，腿部靜脈血液向心臟逆流不暢容易形成血栓，利伐沙班有助于防止該血栓的形成和進(jìn)一步發(fā)展。
作為目前為止唯一一個可以直接口服的Xa因子抑制劑，利伐沙班只需要每日口服一次片劑，且不需要調(diào)整藥物的劑量，而其他同類藥物需要持續(xù)監(jiān)測，耗時耗力，對病人帶來很大的麻煩；(2)對Xa因子有很好的選擇性；適用范圍廣泛。
起初，新型抗凝藥最先是被用于骨科手術(shù)后的血栓預(yù)防，包括全髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)，并且已有研究報道其有效性和安全性是不劣于低分子肝素的。如今，新型抗凝藥逐漸被廣泛應(yīng)用于治療下肢靜脈血栓和肺栓塞，2014年ESC最新制定的急性肺栓塞的診斷和治療指南中提到，新型抗凝藥可作為一種新興的抗凝藥物代替?zhèn)鹘y(tǒng)的抗凝治療方法，而在房顫、急性冠脈綜合征等心血管高發(fā)疾病中，也將逐漸推廣。
利伐沙班口服后即被迅速地吸收，2—4h后便可達(dá)到最大的血藥濃度。若與食物同服，利伐沙班的生物利用度會更高。利伐沙班與人體血漿蛋白(主要是血清白蛋白)的結(jié)合率較高，為92％一95％。利伐沙班約有2／3通過代謝降解(其中1／2通過腎臟排出，另外1／2通過糞便途徑排出)，其余1／3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄。
因此，腎功能不全的患者應(yīng)選擇15mg(1次／d)服藥劑量。另外，應(yīng)避免服用影響到上述提到的代謝或排泄途徑的藥物(如唑類抗真菌藥物和決奈達(dá)隆等)。利伐沙班的清除半衰期隨年齡變化，年輕人和老年人分別為5—9h和11～13h。在非瓣膜性AF(non-valvuarAF，NVAF)患者中，利伐沙班的抗凝效果不亞于華法林，且兩組間的主要出血和非主要但臨床重要的(majorandnon—majorclinicallyrelevant，NMCR)出血風(fēng)險無明顯差異。
公開號為CN200480040552.X與CN200610081919.3的專利報道了利伐沙班的制備方法，其路線如下：
其報道的最后的重結(jié)晶溶劑均為冰醋酸，可是我們在試驗中發(fā)現(xiàn)式一化合物作為利伐沙班制備過程中的中間體，又作為利伐沙班的雜質(zhì)，通過冰醋酸重結(jié)晶無法去除，并包裹在利伐沙班中，嚴(yán)重影響了利伐沙班的產(chǎn)品質(zhì)量。另外在利伐沙班的重結(jié)晶過程中，我們發(fā)現(xiàn)利伐沙班會在冰醋酸的作用下發(fā)生一定的降解，產(chǎn)生式二的酸降解雜質(zhì)，對于最終的產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生風(fēng)險。
公開號WO2011080341的專利公開了用醇類溶劑與水混合，重結(jié)晶利伐沙班的方法，但得到的利伐沙班純度不高，在99％以下。公開號為WO2011012321的專利公開了諸多重結(jié)晶方法，包括使用甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑，在實施過程中要么存在有機溶劑使用量大的問題，要么存在使用二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等二類溶劑，都給環(huán)境造成危害。
公開號為CN200680037076.5的專利也報道了諸多重結(jié)晶方法，使用了四氫呋喃、正庚烷等溶劑，但用到的溶劑量較大，易燃易爆且成本高。公開號為CN201180005355.4的專利公開了一種純度較高的利伐沙班的合成方法，但其運用了柱層析提純，無法在工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)。相關(guān)文獻(xiàn)報道用三乙胺作為縛酸劑參與到利伐沙班的合成過程，但三乙胺一次加入后，容易造成利伐沙班粗產(chǎn)品的收率較低，式一化合物的雜質(zhì)較高。
[1]顧廣飛, & 王家騏. (2010). 低分子肝素和利伐沙班在髖膝關(guān)節(jié)置換中的應(yīng)用. 國際骨科學(xué)雜志, 31(3), 166-168.
[2] 靖光武, 葉樹楠, & 楊述華. (2011). 髖關(guān)節(jié)置換后利伐沙班與低分子肝素預(yù)防下肢深靜脈血栓的比較. 中國組織工程研究, 15(22), 4028-4031.
[3] 王海燕, 郭飛, & 宮平. (2012). 利伐沙班合成路線圖解. 中國藥物化學(xué)雜志(3), 249-251.