366789-02-8 / 利伐沙班的應用

背景及概述^[1][2]

利伐沙班(Rivaroxaban)是全球第一個口服的直接Xa因子抑制劑，由拜耳/強生公司研制開發。其分子式C19H18ClN3O5S，CAS號：366789-02-8，結構式如下：

利伐沙班高度選擇性和可競爭性抑制游離和結合的Xa因子以及凝血酶原活性，以劑量-依賴方式延長活化部分凝血活酶時間(PT)和凝血酶原時間(aPTT)。利伐沙班與磺達肝素鈉/肝素的本質區別在于它不需要抗凝血酶III參與，可直接拮抗游離和結合的Xa因子減少凝血酶的激活因而延長凝血時間，它不僅對血凝塊的形成有阻滯作用，還可破壞已形成的血凝塊。在臀或膝置換術過程中，腿部靜脈血液向心臟逆流不暢容易形成血栓，利伐沙班有助于防止該血栓的形成和進一步發展。

優點^[1]

作為目前為止唯一一個可以直接口服的Xa因子抑制劑，利伐沙班只需要每日口服一次片劑，且不需要調整藥物的劑量，而其他同類藥物需要持續監測，耗時耗力，對病人帶來很大的麻煩；(2)對Xa因子有很好的選擇性；適用范圍廣泛。

應用^[3]

起初，新型抗凝藥最先是被用于骨科手術后的血栓預防，包括全髖關節、膝關節置換手術，并且已有研究報道其有效性和安全性是不劣于低分子肝素的。如今，新型抗凝藥逐漸被廣泛應用于治療下肢靜脈血栓和肺栓塞，2014年ESC最新制定的急性肺栓塞的診斷和治療指南中提到，新型抗凝藥可作為一種新興的抗凝藥物代替傳統的抗凝治療方法，而在房顫、急性冠脈綜合征等心血管高發疾病中，也將逐漸推廣。

藥代動力學^[3]

利伐沙班口服后即被迅速地吸收，2—4h后便可達到最大的血藥濃度。若與食物同服，利伐沙班的生物利用度會更高。利伐沙班與人體血漿蛋白(主要是血清白蛋白)的結合率較高，為92％一95％。利伐沙班約有2／3通過代謝降解(其中1／2通過腎臟排出，另外1／2通過糞便途徑排出)，其余1／3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄。

因此，腎功能不全的患者應選擇15mg(1次／d)服藥劑量。另外，應避免服用影響到上述提到的代謝或排泄途徑的藥物(如唑類抗真菌藥物和決奈達隆等)。利伐沙班的清除半衰期隨年齡變化，年輕人和老年人分別為5—9h和11～13h。在非瓣膜性AF(non-valvuarAF，NVAF)患者中，利伐沙班的抗凝效果不亞于華法林，且兩組間的主要出血和非主要但臨床重要的(majorandnon—majorclinicallyrelevant，NMCR)出血風險無明顯差異。

制備^[2]

公開號為CN200480040552.X與CN200610081919.3的專利報道了利伐沙班的制備方法，其路線如下：

其報道的最后的重結晶溶劑均為冰醋酸，可是我們在試驗中發現式一化合物作為利伐沙班制備過程中的中間體，又作為利伐沙班的雜質，通過冰醋酸重結晶無法去除，并包裹在利伐沙班中，嚴重影響了利伐沙班的產品質量。另外在利伐沙班的重結晶過程中，我們發現利伐沙班會在冰醋酸的作用下發生一定的降解，產生式二的酸降解雜質，對于最終的產品質量產生風險。

公開號WO2011080341的專利公開了用醇類溶劑與水混合，重結晶利伐沙班的方法，但得到的利伐沙班純度不高，在99％以下。公開號為WO2011012321的專利公開了諸多重結晶方法，包括使用甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑，在實施過程中要么存在有機溶劑使用量大的問題，要么存在使用二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等二類溶劑，都給環境造成危害。

公開號為CN200680037076.5的專利也報道了諸多重結晶方法，使用了四氫呋喃、正庚烷等溶劑，但用到的溶劑量較大，易燃易爆且成本高。公開號為CN201180005355.4的專利公開了一種純度較高的利伐沙班的合成方法，但其運用了柱層析提純，無法在工業上大規模生產。相關文獻報道用三乙胺作為縛酸劑參與到利伐沙班的合成過程，但三乙胺一次加入后，容易造成利伐沙班粗產品的收率較低，式一化合物的雜質較高。

主要參考資料

[1]顧廣飛, & 王家騏. (2010). 低分子肝素和利伐沙班在髖膝關節置換中的應用. 國際骨科學雜志, 31(3), 166-168.

[2] 靖光武, 葉樹楠, & 楊述華. (2011). 髖關節置換后利伐沙班與低分子肝素預防下肢深靜脈血栓的比較. 中國組織工程研究, 15(22), 4028-4031.

[3] 王海燕, 郭飛, & 宮平. (2012). 利伐沙班合成路線圖解. 中國藥物化學雜志(3), 249-251.