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3562-84-3 / 苯溴馬隆說明書

背景及概述 [2]

苯溴馬隆(Benzbromarone),商品名痛風利仙,為苯并呋喃衍生物,其結構如 Figure1 所示。苯溴馬隆能夠抑制腎小管對尿酸的再吸收作用而降低血中尿酸濃度,口服易吸收,因此它可以改善血液中尿酸過高所引起的疾病如痛風及伴有高尿酸血癥的高血壓等。

苯溴馬隆說明書

制備[2]

1 苯溴馬隆粗品的制備

將苯扎隆20 g、乙醇60mL置于反應瓶中,30℃攪拌至固體全溶,降溫至 15℃,緩慢加入 N-溴代丁二酰亞胺 32 g,加畢,繼續攪拌并于20~25 ℃保溫 4 h,有大量固體生成。將反應液降溫至10℃左右,加入水 30 mL,攪拌0.5 h。抽濾,用少量水洗,制得苯溴馬隆粗品30 g,收率:94.6%。

2 單一溶劑精制

將得到的苯溴馬隆粗品30g 在56 ℃回流條件下完全溶解于100 mL 的丙酮溶劑中,溶解后迅速降溫,逐漸有固體析出,5 ℃靜置析晶10h,過濾,用少量冷丙酮淋洗,干燥,得到白色固體28.6g(樣品A),收率 95.3%,m.p. 151.8~153.0 ℃,ESI-MS,m/z=424.2[M+H]+,425.2[M+2]+,IR,3082、2988、2966、2930、2872、1954、1789、1616、1583、1570、1542、1477、1453、1431、1401、1372、1313、1296、1280、1238、1229、1173、1136、1099、1051、1012、989、945、908、755、746、689 cm-1 處具有吸收峰。

3 混合溶劑精制

將得到的苯溴馬隆粗品10g 在溫度為22 ℃條件下完全溶解于90mL 的丙酮溶劑中,然后加入水130 mL, 逐漸有固體析出,5 ℃靜置析晶10h,抽濾,用少量冷丙酮淋洗,干燥,得到白色固體9.6g(樣品B),收率96%,m.p. 151.7~153.0℃,ESI-MS,m/z=424.2[M+H]+,425.2[M+2]+,IR,3082、2988、2966、2930、2872、1616、1583、1570、1542、1477、1453、1431、1396、1313、1296、1280、1229、1173、1136、1099、1051、1012、989、945、908、754、746 cm-1 處具有吸收峰。

精制后苯溴馬隆的質量見表 4。

苯溴馬隆說明書

通過從不同溶劑中結晶得到苯溴馬隆晶體,該結晶穩定性好,制備方法簡單,成本低,條件溫和、適合工業化生產,收率可達 95%,制得的產品含量可達99.8%(滴定法),單一雜質小于0.1%,優于歐洲藥典質量標準。

臨床應用和適應癥[1]

原發性高尿酸血癥,痛風性關節炎間歇期及痛風結節腫等。

藥理毒理[1]

本品屬苯駢呋喃衍生物,為促尿酸排泄藥,作用機制主要是通過抑制腎小管對尿酸的重吸收,從而降低血中尿酸濃度。

據報道,大鼠長期口服[50mg/kg/日(約為臨床用量17倍),104周],有發生肝癌的報告。體外研究表明,本品對離體大鼠肝細胞也有促進過氧化物酶體增生的作用,但對人體干細胞卻無該作用,因此有文獻認為,本品誘發大鼠肝癌的作用可能不能推及至人類。也有文獻根據10年的治療經驗認為,本品應用于腎臟、肝臟疾病的患者是安全的,適用于腎、肝臟疾病或功能不足的患者長期應用。

不良反應[1]

有時會出現腸胃不適感,如惡心,嘔吐,胃內飽脹感和腹瀉等現象。極少出現蕁麻疹(風疹)。在個別情況下還會出現眼結膜發炎(結膜炎),短時間的陽痿,變態性的局部皮膚濕疹(皮疹),頭疼和尿意頻增感在有些情況下還要觀察是否加重了肝?。毎芙庑愿窝祝_@種病有一些是急性發作,比較難以控制。據報道,服用苯溴馬隆有瘙癢感,顏面發紅,紅斑,光過敏癥,浮腫,心窩部不適感等不良反應發生。如果出現了本品說明書中沒有提及的不良反應,請立即告知您的醫生或者藥劑師。

藥代動力學[1]

健康成人口服50mg,約2~3小時后達血藥濃度峰值,4~5小時尿酸廓清率達最大值,半衰期為12~13小時,本品主要以原型藥單一鹵化物、完全的脫鹵化物從尿液、糞便及膽汁排泄。

注意事項[1]

不能在痛風急性發作期服用,因為開始治療階段,隨著組織中尿酸溶出,有可能加重病癥。為了避免治療初期病風急性發作,建議在給藥最初幾天合用秋水仙堿或抗炎藥。治療期間需大量飲水以增加尿量(治療初期飲水量不得少于1.5~2升)。以免在排泄的尿中由于尿酸過多導致尿酸結晶。定期測量尿液的酸堿度,為促進尿液堿化,可酌情給予碳酸氫鈉或構櫞酸合劑,并注意酸堿平衡。病人尿液的pH應調節在6.5~6.8之間。在開始治療時有大量尿酸隨尿排出,因此在此時的用藥量要?。ㄆ鹗紕┝浚?。

主要參考資料

[1]苯溴馬隆片說明書

[2]祝春艷,朱君,趙會,劉丹.一種制備苯溴馬隆的新方法[J].遼寧化工,2016,45(01):35-36.