34580-14-8 / 富馬酸酮替芬的使用說(shuō)明書(shū)

背景及概述^[1][2]

酮替芬(Ketotifen)為口服強(qiáng)效過(guò)敏遞質(zhì)阻釋劑，常用其富馬酸鹽，為抗變態(tài)反應(yīng)類(lèi)藥物。該藥不僅能抑制抗原誘發(fā)肺和支氣管組織肥大細(xì)胞釋放組胺和過(guò)敏的慢反應(yīng)物質(zhì)(SRS A)，而且還能抑制抗原、血清或鈣離子遞質(zhì)誘發(fā)嗜酸粒細(xì)胞或中性粒細(xì)胞釋放組胺和過(guò)敏的慢反應(yīng)物質(zhì)。該藥具有較強(qiáng)的H1受體拮抗作用，能拮抗5 羥色胺和過(guò)敏的慢反應(yīng)物質(zhì)。

有研究發(fā)現(xiàn)，該藥能抑制支氣管哮喘患者的非特異性氣道高反應(yīng)性，拮抗過(guò)敏原、組胺、二氧化碳、乙酰膽堿等引起的支氣管痙攣。酮替芬血藥有效濃度為1.4mg/L，主要經(jīng)肝、腎和肺排泄，連用2～3周方可顯示臨床效果，6～12周治療作用最強(qiáng)，且藥效持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，長(zhǎng)期應(yīng)用不產(chǎn)生耐藥性，中斷治療亦無(wú)反跳現(xiàn)象，不良反應(yīng)發(fā)生較少，可見(jiàn)嗜睡、乏力、口干、胃腸道反應(yīng)等，偶有肝功能異常。

酮替芬在呼吸系統(tǒng)、鼻炎、蕁麻疹和變態(tài)反應(yīng)性疾病中均得到臨床的廣泛應(yīng)用，臨床適用于過(guò)敏性鼻炎和過(guò)敏性支氣管哮喘。最近研究還發(fā)現(xiàn)，酮替芬在重癥急性胰腺炎(SAP)治療中能通過(guò)穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜抑制肥大細(xì)胞的脫顆粒，降低炎性遞質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放而發(fā)揮抑制胰腺炎癥加重和緩解癥狀的作用。

富馬酸酮替芬在水中的溶解度約1mg/ml，為高溶解高滲透性(Class1類(lèi))藥物，半衰期為3～5小時(shí)，口服后基本完全吸收，不受食物影響，生物利用度約為50％，其生物制劑學(xué)特性表明適宜開(kāi)發(fā)為緩釋制劑。目前國(guó)內(nèi)上市的富馬酸酮替芬制劑只有普通片劑、膠囊劑、口服液、分散片、氣霧劑和滴鼻液，暫時(shí)沒(méi)有緩釋制劑生產(chǎn)上市和注冊(cè)申報(bào)，開(kāi)發(fā)一天一次、24小時(shí)釋放的富馬酸酮替芬制劑具有很好的臨床應(yīng)用。

劑型^[3]

富馬酸酮替芬片：1 mg。

富馬酸酮替芬膠囊：1 mg。

用法用量^[3]

口服：成人一次1 mg，一日2次;兒童一日0.02～0.04 mg，2次分服。治療硬皮病一次3 mg，一日2次。

應(yīng)用^[3][4]

皮膚科用于蕁麻疹、瘙癢癥、濕疹、過(guò)敏性皮炎、特應(yīng)性皮炎、神經(jīng)性皮炎等過(guò)敏性疾病;近期報(bào)道治療硬皮病有效。內(nèi)科對(duì)支氣管哮喘有很好的療效，對(duì)過(guò)敏性哮喘療效顯著，混合型次之，感染型約半數(shù)有效，對(duì)哮喘有預(yù)防作用。此外還可用于治療變異性咳嗽，變異性咳嗽，又稱(chēng)咳嗽變異性哮喘或過(guò)敏性咳嗽，以持續(xù)性咳嗽為主要癥狀，多發(fā)生在夜間或凌晨，常為刺激性咳嗽，此時(shí)往往被誤診為支氣管炎。多因感冒，冷空氣、灰塵、油煙刺激等發(fā)作，春秋發(fā)作較多，中年以上女性較多見(jiàn)。

近年來(lái)，其發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，臨床常與支氣管炎、慢性咽炎、普通感冒、咽源性咳嗽等相混淆，極易被誤診而長(zhǎng)期接受無(wú)效的抗生素治療，常致病情遷延。富馬酸酮替芬片兼有組胺H1 受體拮抗作用和抑制過(guò)敏反應(yīng)遞質(zhì)釋放作用，不僅抗過(guò)敏作用較強(qiáng)，且藥效持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，同時(shí)能抑制支氣管周?chē)つは路蚀蠹?xì)胞和血液中嗜酸粒細(xì)胞釋放組胺和慢反應(yīng)遞質(zhì)。

此外，尚有鈣離子拮抗作用，有促進(jìn)β 受體數(shù)量和功能的恢復(fù)、中樞鎮(zhèn)靜、抑制非特異性氣道高反應(yīng)性、減輕過(guò)敏遞質(zhì)和化學(xué)刺激引起的支氣管痙攣等作用。所以對(duì)預(yù)防和治療外因性過(guò)敏原引起的陣發(fā)性變異性咳嗽療效較為滿意。

藥理作用^[3]

本品為一種強(qiáng)力抗變態(tài)反應(yīng)藥，其特點(diǎn)是兼有很強(qiáng)的組胺H₁受體的拮抗作用和抑制過(guò)敏反應(yīng)介質(zhì)釋放的作用。能抑制肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的多種介質(zhì)的釋放，包括慢反應(yīng)物質(zhì)及其他活性物質(zhì)的釋放，對(duì)鈣離子有拮抗作用，抑制磷酸二酯酶，使肥大細(xì)胞內(nèi)cAMP含量增加。抑制中性粒細(xì)胞的趨化作用和炎癥反應(yīng)，其作用比撲爾敏強(qiáng)10倍，且具長(zhǎng)效，較色甘酸鈉強(qiáng)。對(duì)Ⅰ型和Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)均有治療作用。

藥代動(dòng)力學(xué)^[5]

血峰濃度2～3小時(shí)，半衰期22小時(shí)，60%經(jīng)尿排泄，40%經(jīng)糞排泄，兒童較成人排泄快，長(zhǎng)期治療不產(chǎn)生耐藥性，中斷治療無(wú)反跳現(xiàn)象。有實(shí)驗(yàn)研究富馬酸酮替芬顆粒與富馬酸酮替芬片(均為平喘藥)的相對(duì)生物利用度，評(píng)價(jià)2者的生物等效性。采用雙周期自身交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，單劑量口服給藥。24例健康男性受試者分別單劑量口服受試制劑和參比制劑，血漿樣品采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)。

結(jié)果受試制劑富馬酸酮替芬顆粒及參比制劑富馬酸酮替芬片的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：Cmax分別為(247.76 ±99.61)，(229.24 ±96.44)ng· L-1；tmax分別為(2.38 ±0.97)，(2.46 ±1.14)h；t1/2分別為(14.85 ±5.76)，(14.69 ± 7.91)h；AUC0 -tn分別為(2641.07 ±1025.19)，(2764.19 ± 1231.50) ng· L-1 · h；AUC0 -∞ 分別為(3192.01 ±1272.20)，(3431.11 ±1902.72)ng· L-1 · h；受試制劑富馬酸酮替芬顆粒的相對(duì)生物利用度F0 -tn、F0 -∞分別為(100.08 ±21.81)%，(102.75 ±30.33)%。

不良反應(yīng)^[3]

可見(jiàn)嗜睡、口干、輕微頭暈感，一般能自行消失，無(wú)須停藥，副作用嚴(yán)重者可劑量減半，少數(shù)糖尿病患者可致血小板減少，停藥后恢復(fù)。

禁忌^[3]

1）高空作用及駕駛員禁用；

2）孕婦及服降糖藥者禁用；

3）對(duì)本品及輔料過(guò)敏者禁用。

注意事項(xiàng)^[3]

因本品對(duì)過(guò)敏反應(yīng)引起的肥大細(xì)胞組胺釋放無(wú)抑制作用，對(duì)發(fā)作性哮喘及急癥皮膚病無(wú)即刻作用，只適用于慢性皮膚病及預(yù)防用藥。

藥物相互作用^[6]

1. 應(yīng)避免與多種中樞神經(jīng)抑制劑或酒精并用，否則增強(qiáng)本品的鎮(zhèn)靜作用。

2.不得與口服降血糖藥并用。

主要參考資料

[1] CN201110410683.4一種富馬酸酮替芬緩釋膠囊及其制備方法

[2] CN201810661611.9富馬酸酮替芬片及其制備方法

[3] 最新皮膚科藥物手冊(cè)

[4] 李林燕. 富馬酸酮替芬片治療成年人變異性咳嗽臨床觀察[J]. 基層醫(yī)學(xué)論壇, 2014, 18(14): 1888-1889.

[5] 王曉麗, 李媛媛, 周永靜, 等. 富馬酸酮替芬顆粒與富馬酸酮替芬片在健康人體的生物等效性[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2010 (10): 757-760.

[6] 護(hù)士安全用藥手冊(cè)