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3-氨基-4-甲基吡啶是一種重要的醫(yī)藥化工中間體，廣泛應(yīng)用在醫(yī)藥、農(nóng)藥、獸藥的合成和 研發(fā)中，具有很高的應(yīng)用價(jià)值和市場(chǎng)價(jià)值。
奈韋拉平是由德國(guó)Boehringer Ingelheim公司研發(fā)的非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在酶的催化位點(diǎn)附近結(jié)合，直接作用于逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制其活性，進(jìn)而抑制HIV復(fù)制，在臨床中用于抑制艾滋病的母嬰病毒傳染。托法替尼是由美國(guó)輝瑞制藥公司開(kāi)發(fā)一種治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物，于2012年11月6日獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于對(duì)氨甲喋呤治療應(yīng)答不充分或不耐受的中至重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)成人患者。而3-氨基-4-甲基吡啶是制備奈韋拉平和托法替尼的重要中間體。
高壓反應(yīng)釜中依次加入2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶57g(0.4mol)，醋酸鈉33g(0.4mol)，甲醇 400mL，5％鈀炭(含水率54.13％)0.95g，封釜，高純氫氣換氣釜中空氣，壓力0.4MPa，加熱攪拌，溫度控制在60℃，反應(yīng)8h，當(dāng)壓力小于0.15MPa時(shí)需要補(bǔ)充氫氣。反應(yīng)完畢后，冷卻到室溫，開(kāi)釜，抽濾，得到灰色固體，回收鈀碳，濾液減壓脫溶，加入100mL水溶解，呈橙黃 色或淺黃綠色液，用30％氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)溶液pH值呈堿性，用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓脫溶，得淡黃色固體3-氨基-4-甲基吡啶41.1g，產(chǎn)率97.6％，純度99.1％。
步驟1、4-甲基-3-硝基吡啶的制備
向接有攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝管的500毫升四口燒瓶中，加入10.6克(0.1摩爾)3-氯巴豆醛，50克二氯甲烷，12.0克(0.2摩爾)硝基甲烷，0.4克DBU，40-45℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，氣相檢測(cè)反應(yīng)完成后，加入23.5克(0.2摩爾)N,N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，升溫至100-105℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)，同時(shí)蒸出回收二氯甲烷和過(guò)量的硝基甲烷，氣相檢測(cè)反應(yīng)完成后，冷卻至30℃，加入40.0克15％的氨甲醇溶液，45-50℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)，減壓蒸餾回收甲醇，冷卻至20℃，加入100克水，50克二氯甲烷，分層，水層用二氯甲烷萃取3次，每次20克二氯甲烷，合并有機(jī)相，3.0克無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)，過(guò)濾，蒸餾濾液回收溶劑，得到12.8克粘稠液體4-甲基-3-硝基吡啶，收率92.8％，氣相純度99.9％。
步驟2、3-氨基-4-甲基吡啶的制備
向250毫升不銹鋼壓力釜中，加入13.8克(0.1摩爾)4-甲基-3-硝基吡啶，80克甲醇， 0.07克5％鈀碳，氮?dú)庵脫Q3次后，充氫氣壓力至0.2-0.3MPa，50-55℃催化加氫反應(yīng)4小時(shí)，加氫反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，過(guò)濾分離出鈀碳，蒸餾回收溶劑，剩余物用30克甲基叔丁醚重結(jié)晶，得到10.6克類(lèi)白色固體3-氨基-4-甲基吡啶，收率98.5％，氣相純度99.9％。
產(chǎn)物的核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(CDCl3,δ,ppm):8.52(s,1H),8.22(d,1H),7.28(m,1H),4.1(b,2H),2.31(s,3H)
[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201110239922.4 一種制備3-氨基-4-甲基吡啶的方法
[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201810023740.5 一種低成本3-氨基-4-甲基吡啶的簡(jiǎn)便制備方法【公開(kāi)】/一種3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法【授權(quán)】