334618-23-4/(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽是重要的化工及醫藥藥物合成中間體

【概述】

( R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽作為一手性化合物，是重要的化工及醫藥藥物合成中間體，在化工及醫藥界有著重要的應用，是新型精細化工，低毒農藥，高附加值醫藥以及化學助劑的重要中間體，醫藥界主要用來合成二肽基肽酶 IV( DPP-IV) 抑制劑，如曲格列汀，阿格列汀等糖尿病藥物，市場需求量大，具有一定的研究意義。

【簡介】

中文名：(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽

別 名：(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽

英文名：( R)-3-aminopiperdine dihydrochloride

分子式:C5H14Cl2N4

分子量:173.087

CAS 號：334618-23-4

性 狀：白色至類白色晶體。

熔 點：190-195 ℃。

結構式：

【合成工藝】

（R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽主要有以下幾種合成方法: 1、以 3-氨基吡啶為起始原料，經催化氫化還原得到外消旋的 3-氨基哌啶，然后用手性試劑拆分，得到( R)-3-氨基哌啶，此方法收率較低，且在催化還原 3-氨基吡啶時需要高壓釜和價格昂貴的催化劑，實際操作中比較困難； 2、以 D-鳥氨酸鹽酸鹽為起始原料，在-78-45 ℃之間與二氯亞砜反應，再通過強堿性陰離子交換樹脂得到( R)-3-氨基哌啶-2-酮粗品，純化后通過 LiAlH4還原成(R)-3-氨基哌啶，最后成鹽酸鹽，此方法以手性原料鳥氨酸為起始原料，合成過程中會出現外消旋現象，同時鳥氨酸的價格昂貴，反應在深低溫(-78 ℃) 條件下進行，操作性較差，同時用到了容易爆炸的四氫鋁鋰，增加了操作成本； 3、以煙酰胺為原料通過催化氫化還原，Boc 保護，Hofman 降解，手性拆分，脫保護成鹽酸鹽，此步反應條件較前幾個路線較為溫和，雖然在煙酰胺的催化氫化時條件較為苛刻，但是有很大的改進空間；4、以外消旋的3-哌啶甲酰胺為原料，通過細菌( Cupriavidussp. KNK-J915 )將(S)-3-哌啶甲酰胺分解，得到(R)-3-哌啶甲酰胺，然后氨基的 Boc 保護，Hofman降解，脫保護成鹽酸鹽，此方法較為新穎，通過細菌( Cupriavidus sp. KNK-J915) 將S 構型的異構體作為碳源分解而得到相反構型的 R 型異構體，但是細菌分解的分離工藝要求很高，操作成本大，目前暫時難以實現工業大規模生產；

【工藝改進】

采用 D-扁桃酸拆分外消旋的3-哌啶甲酰胺，降低了成本，同時S-3-哌啶甲酰胺可以回收，但是3-哌啶甲酰胺和D-扁桃酸的價格還是相對較為昂貴，同時由于沒有實現工業化生產，很難實現市場穩定的供應。開發探索設計出了一條操作簡便、收率較高、有適于工業應用價值的路線，即以 3-哌啶甲酸乙酯為原料，經手性拆分，Boc保護，胺解，Hofman 降解，脫保護成鹽酸鹽。

【應用前景】

(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽其主體結構屬于哌啶類化合物。哌啶俗稱六氫哌啶，主要用于制造止痛藥、局部麻醉藥等合成藥物，以及環氧樹脂固化劑、橡膠硫化劑、催化劑等，是重要的新型雜環類化合物。哌啶衍生物在醫藥領域被廣泛應用，目前此類化合物作為中間體合成的藥物種類繁多，有些藥物應用廣、療效快、毒副作用小，廣泛應用于臨床治療中，具有其它藥物不可替代的作用。從上世紀二十年代初開始著力于哌啶類化合物的研究，先后針對哌啶環上不同的取代基提出了一些合成方法；并將所合成的化合物應用到醫藥領域，開發出的許多哌啶類藥物在臨床治療中得到了廣泛的應用。近幾年以哌啶化合物合成的新藥報道很多，其應用領域也有了一些新的突破。隨著醫藥事業的發展，哌啶胺類化合物將會越來越受到廣大化學工作者和醫藥工作者的關注。

【參考文獻】

[1]江潔瀅,游莉,鄧俊豐,張曉,劉瑜.(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的合成工藝研究[J].化學研究與應用,2015,27(05):730-732.

[2]陸潮勇. （R）-3-氨基哌啶雙鹽酸合成工藝改進[D].華東理工大學,2011.