33184-16-6/5-氟-2-甲基苯甲酸的制備

背景及概述^[1][2]

5-氟-2-甲基苯甲酸是一種重要的電子化學品光引發劑的原料，同時也是一個極有發展潛力的醫藥中間體。目前，關于5-氟-2-甲基苯甲酸的合成方法主要有以下幾種：（1）Johansson等人在強堿性條件下直接加熱水解5-氟-2-甲基苯腈，得到5-氟-2-甲基苯甲酸（WO2004110344，2004.12.23）。方法簡單，收率也很高，但原料5-氟-2-甲基苯腈的合成路線比較復雜，成本較高。（2）Brunck等人以2-溴-5-氟甲苯為原料，通過格式反應，得到鎂鹽，再與干冰反應得到5-氟-2-甲基苯甲酸（US6342504,2002.01.29）。Rudolph等人以2-溴-5-氟甲苯為原料，通過低溫下（-78℃）與丁基鋰發生鋰化反應，再與干冰反應得到5-氟-2-甲基苯甲酸（WO2004050651,2004.06.15）。這兩種方法反應條件都比較苛刻，要求無水無氧下反應，鋰化反應還要求超低溫操作，不利于工業化放大生產。而且原料2-溴-5-氟甲苯的合成也比較復雜，成本較高。（3）Gohier等人以5-氟苯甲酸為原料，與仲丁基鋰或叔丁基鋰直接發生拔氫反應，得到鋰鹽，再與碘甲烷發生置換反應，得到5-氟-2-甲基苯甲酸（JournalofOrganicChemistry,70(4)，1501-1504;2005）。這類反應不僅反應條件苛刻，而且異構體較多，精制麻煩，收率較低。

5-氟-2-甲基苯甲酸

制備^[2]

2,2,2-三氯-1-（5-氟-2-甲基苯基）乙酮及其異構體的合成：

在2000ml四口反應瓶中，依次加入間氟甲苯110克（1mol），1,2-二氯乙烷550克，氮氣保護下，降溫到0度左右，加入無水三氯化鋁146.3克（1.1mol），然后開始滴加三氯乙酰氯200.2克（1.1mol），控溫在0至10度之間，滴加結束后，用HPLC監控反應進程，當間氟甲苯剩余0.5%以下時，停止反應。將反應液緩慢倒入約800克5%冷鹽酸水中，攪拌全溶后，靜置分層，將上層水相去除，有機相再水洗一次。分析顯示，產品2,2,2-三氯-1-（5-氟-2-甲基苯基）乙酮含量76%左右，異構體含量23%左右。有機相不進一步處理，直接進行下步反應。

5-氟-2-甲基苯甲酸及其異構體的合成：

往上步有機相中，加入30%的氫氧化鈉水溶液440克，攪拌一小時后，用濃鹽酸調PH值至3-4，靜置分液，去除水相，然后再用水洗滌一次，常壓蒸餾去除溶劑，得到粗品約148克。

5-氟-2-甲基苯甲酸的分離精制：

將第二步的粗品中，加入甲苯360克，加熱至回流，溶清后，降溫到20度左右，過濾，干燥，得到產品94克，總收率61%，純度（HPLC）98.5%左右。

主要參考資料

[1]趙昊昱. (2013). 5-氟-2-甲氧基苯硼酸的合成. 化學試劑, 35(002), 178-182.

[2] 王雪, & 馮殿隆. (2008). 2-氟-3-三氟甲基苯甲酸的合成. 醫藥化工, 000(007), 15-16.

[3] 杜煜, 李卓榮, & 郭惠元. (2001). 2,4—二氯—5—氟—6—甲基苯甲酸的新合成法. 中國醫藥工業雜志, 32(2), 77-79.