33069-62-4/紫杉醇的主要用途

概述^[1]

紫杉醇是一類(lèi)二萜類(lèi)抗腫瘤藥中最早的例子，它具有與細(xì)胞微管形成相關(guān)的獨(dú)特作用機(jī)制。與文卡生物堿相比，紫杉醇增加聚合作用。在微管中，聚合穩(wěn)定微管，并減緩解聚速度。這些作用導(dǎo)致細(xì)胞周期的G2晚期有絲分裂被阻斷。紫杉醇是一種從太平洋紫杉樹(shù)皮中提取的天然產(chǎn)物，但其他來(lái)源的研究或開(kāi)發(fā)也在進(jìn)行中。一些使用紫杉醇的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，而且紫杉醇似乎對(duì)幾種腫瘤類(lèi)型有效。3種紫杉醇被發(fā)現(xiàn)由細(xì)胞色素P-450酶代謝，但還不清楚生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)是否會(huì)影響紫杉醇對(duì)人體的療效。當(dāng)紫杉醇作為24小時(shí)靜脈輸注給患者時(shí)，血漿中通常不存在代謝物。大概是因?yàn)榇x物優(yōu)先與膽汁隔離。然而，使用3小時(shí)輸液時(shí)間的方案越來(lái)越普遍，在這種情況下，血漿中檢測(cè)到紫杉醇代謝產(chǎn)物對(duì)大鼠膽汁中紫杉醇的代謝進(jìn)行了研究，從膽汁中分離出幾種代謝產(chǎn)物，并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了測(cè)定。Monsarrat等人已確定6-羥基紫杉醇是紫杉醇的主要代謝產(chǎn)物，但其詳細(xì)分析尚未公布。由于紫杉醇和紫杉醇代謝產(chǎn)物的脫諾合成困難，人們?cè)谶@些研究中的目標(biāo)是分離出紫杉醇和紫杉醇代謝產(chǎn)物。

制備^[2]

Stereoselective Construction of BC-Ring Unit of 19-Hydroxytaxol by Samarium(II) Iodide-Mediated Double Aldol Cyclization：（碘化釤介導(dǎo)的雙羥醛環(huán)化法立體選擇性構(gòu)建19-羥紫杉醇BC環(huán)單元）

主要用途^[3,4]

文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù)表明，在人類(lèi)中，紫杉醇在紫杉環(huán)的6個(gè)位置被區(qū)域性地羥基化，并且這種羥基是立體定位的，有軌電車(chē)在7個(gè)位置到達(dá)羥基。盡管其他人類(lèi)紫杉醇代謝產(chǎn)物已知，6a-羥基紫杉醇的形成似乎是人類(lèi)主要的紫杉醇生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，從人類(lèi)肝微粒體、人肝切片和病人膽汁樣本的研究來(lái)看。關(guān)于哺乳動(dòng)物紫杉醇的比較生物學(xué)命運(yùn)的數(shù)據(jù)很少。但是6a-羥紫杉醇顯然不是紫杉醇在大鼠體內(nèi)代謝的產(chǎn)物，而且，對(duì)已鑒定的大鼠代謝產(chǎn)物或未鑒定的小代謝產(chǎn)物的現(xiàn)有數(shù)據(jù)的分析沒(méi)有證據(jù)表明大鼠改變了紫杉醇的紫杉環(huán)。因此，大鼠可能不是紫杉醇藥理學(xué)研究的合適動(dòng)物模型。似乎生物轉(zhuǎn)化確實(shí)影響了紫杉醇對(duì)人類(lèi)的療效。6a-羥紫杉醇比紫杉醇的細(xì)胞毒性更小（圖1），這一發(fā)現(xiàn)與金斯頓的結(jié)論一致，即修改紫杉環(huán)骨架會(huì)降低生物活性。

文獻(xiàn)采用液相色譜/離子噴霧串聯(lián)質(zhì)譜法研究了紫杉醇在大鼠膽汁中的單羥基和二羥基代謝物的結(jié)構(gòu)特征，包括C. Sottani、C. Minoia、A.CeloMo、M. Zucchetti、M.D'EnCalCI和R. Fanelli（快速共培養(yǎng)物），質(zhì)譜。6α-羥基紫杉醇是大鼠膽汁中的主要代謝產(chǎn)物之一。對(duì)于結(jié)構(gòu)的分配有兩個(gè)論據(jù)：第一，在分子離子和T系列片段中觀察到+16質(zhì)量單位相對(duì)于母體藥物紫杉醇的質(zhì)量差異，但是不在S系列片段中，其中S和T系列片段對(duì)應(yīng)于分子中相對(duì)不穩(wěn)定鍵兩側(cè)的子結(jié)構(gòu)。第二個(gè)論點(diǎn)是相對(duì)于3’-對(duì)羥基紫杉醇，參考一項(xiàng)研究，這些代謝產(chǎn)物已從人類(lèi)糞便中分離出來(lái)。據(jù)我們所知，大鼠不產(chǎn)生6α-羥基紫杉醇。似乎更可能的是，上述文章中描述的代謝物實(shí)際上是2-間羥基紫杉醇。

與6α-羥基紫杉醇一樣，2-M-羥基紫杉醇也具有一個(gè)額外的羥基t-片段，在3’-對(duì)羥基紫杉醇之后洗脫。此外，它在大鼠體內(nèi)的出現(xiàn)已經(jīng)在很早的紫杉醇中被描述過(guò)。代謝，例如，Sottani等人在論文引言中也提到了這一點(diǎn)，但在結(jié)果部分沒(méi)有提到這一點(diǎn)。無(wú)法通過(guò)解釋S-和2-M-羥基紫杉醇來(lái)區(qū)分6α-羥基紫杉醇和2-M-羥基紫杉醇。

僅T系列作為一個(gè)特征性差異，我們提出了6α-羥基紫杉醇在m/z 105處的片段，2-羥基紫杉醇在m/z 121處的片段與紫杉烷環(huán)系統(tǒng)中的苯基酮基相對(duì)應(yīng)。獲得的質(zhì)譜僅高于m/z 290。在人類(lèi)中，芳香族羥基3’-對(duì)羥基紫杉醇的形成被報(bào)道是由細(xì)胞色素P450亞型3A4介導(dǎo)的。相比之下，人特異性脂肪族羥基6α羥基紫杉醇的形成是由cyp2c8介導(dǎo)的。關(guān)于cyp3a4參與6α-羥基化的報(bào)道無(wú)法確認(rèn)。綜上所述，大鼠將紫杉醇代謝為3’-對(duì)羥基紫杉醇和2-間羥基紫杉醇，但缺乏人特異性CYP2C8介導(dǎo)的6α-羥基紫杉醇途徑。

參考文獻(xiàn)

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