328898-40-4 / 泰地羅新的藥理作用及應用

背景及概述^[1][2]

泰地羅新(Tildipirosin)是一種新型動物專用十六元環大環內酯類半合成抗生素，最早是由英特威國際有限公司（IntervetInternationalBV）開發的，為泰樂菌素的衍生物。2011年3月8日，荷蘭英特威公司以泰地羅新為主要成分的無菌注射液(商品名為Zuprevo)通過了歐盟獸用藥品委員會(CVMP)的審批，隨后在歐盟國家相繼批準上市。泰地羅新是廣譜抗菌藥，對一些革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌均有較強的抗菌活性，對引起豬、牛呼吸系統疾病的病原菌尤其敏感。而且具備動物專用、用量少、一次給藥全程治療、超長的消除半衰期、生物利用度高、低殘留、使用安全等優點。

結構

制備^[2]

一種泰地羅新的合成方法，其特征在于該合成方法包括如下工藝步驟：

1)將酒石酸泰樂菌素用水溶解，升溫至53～57℃，后用氫溴酸將溶液pH調整至0.5～1.0，保溫反應得到23-羥基-20-羰基-5-O-碳酶氨糖基-泰樂內酯的水溶液A；

2)向上述過程1)所得水溶液A中加入二氯甲烷，用堿調pH9.0～9.5，攪拌均勻，靜置分液，得到23-羥基-20羰基-5-O-碳酶氨糖基-泰樂內酯的二氯甲烷溶液B；

3)將KBr固體用水溶解，加入NaClO，攪拌使其溶解，然后用飽和NaHCO₃調節pH至8.5～9.0，得到溶液E；

4)向上述過程2)所得的二氯甲烷溶液B中加入2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物，溶解后降溫至0～5℃，再緩慢滴加溶液E，至溶液變為橙黃色，停止滴加，保溫反應2～3小時，用純化水洗滌，保留有機相，得到20，23-羰基-5-O-碳酶氨糖基-泰樂內酯的二氯甲烷溶液F；

5)向溶液F中加入過量哌啶，升溫至40～45℃，再加入甲酸進行催化反應，保溫回流反應1～1.5小時，減壓蒸餾至溶液粘稠，緩慢降溫至0～5℃，結晶，過濾得到泰地羅新粗品G。

藥理作用^[3]

泰地羅新抗菌作用與泰樂菌素相似，對革蘭陽性菌和部分革蘭陰性菌均具有較強的抑菌作用，對致豬、牛呼吸系統疾病的病原菌尤其敏感，如多殺性巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿菌、支氣管敗血波氏桿菌、副豬嗜血桿菌、溶血性曼海姆菌、睡眠嗜組織菌、支原體、螺旋體、布魯菌等，泰地羅新的抑菌作用機理與泰樂菌素等大環內酯類藥物相同，能與敏感菌的核蛋白體50S亞基相結合，抑制、阻止核蛋白肽鏈的合成和延長，進而影響細菌蛋白質的合成。但需注意的是，由于泰地羅新具有3個堿性氨基基團，在不同的pH條件下，可形成不同帶電形式，電荷量是破壞細菌脂質的溶解度和穿透革蘭陰性菌外膜關鍵因素，因此泰地羅新在體外抑菌活性受pH影響較大，在酸性條件下，氨基基團質子化，致使泰地羅新抑菌活性降低；在堿性條件下，具有較高的抑菌活性。泰地羅新體外抗菌活性，據報道與泰樂菌素和替米考星相比較，對多殺性巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿菌等革蘭陰性菌具有更好的抗菌作用。但是，對胸膜肺炎放線桿菌的抑菌作用不如泰樂菌素和替米考星。

應用^[1]

目前，國外已有關于泰地羅新預防、治療豬和牛呼吸系統疾病的療效報道。Miyake等采用肉湯微量稀釋法比較泰地羅新與替米考星對巴氏桿菌的抗菌活性。試驗結果表明泰地羅新的抗菌活性明顯比替米考星要好；與此同時，還比較了泰地羅新和替米考星對患有呼吸道疾病牛的治療效果，替米考星試驗組的牛每天以10mg/kg體重皮下注射藥物，泰地羅新試驗組的牛以單劑量4mg/kg體重皮下注射。5d后，對兩個試驗組的牛進行死亡率和治愈率的統計，并分離鑒定細菌。結果表明，泰地羅新組的治愈率高于替米考星組。

泰地羅新試驗組的牛未分離到多殺性巴氏桿菌和嗜血巴氏桿菌，而替米考星試驗組則能分離得到。說明泰地羅新的治療效果要好于替米考星，并且泰地羅新對動物轉運過程中的發燒癥狀亦有較佳的預防與治療效果。泰地羅新對牛呼吸道感染致病菌溶血性曼海姆菌的治療效果，按4mg/kg體重單劑量皮下注射給藥，試驗采集的所有樣本中溶血性曼海姆菌均低于定量限(LOQ=10CFU/g)。英特威公司比較了泰地羅新(4mg/kg體重單劑量肌內注射)和氟苯尼考治療患有呼吸道系統疾病豬的治愈率，泰地羅新的治愈率要高于氟苯尼考，治愈率分別為86％和81％；還比較了泰地羅新(4mg/kg體重單劑量肌內注射)和泰拉霉素治療患有呼吸道系統疾病豬的治愈率，泰地羅新的治愈率和泰拉霉素的治愈率相近，治愈率分別為93％和92％，兩個試驗組的豬的增重沒有明顯的差異。

Rohdich等比較了泰地羅新(4mg/kg體重單劑量皮下注射)和泰拉霉素(2.5mg/kg體重單劑量皮下注射)治療患有呼吸道系統疾病牛的治愈率和死亡率，泰地羅新的治愈率明顯高于泰拉霉素，治愈率分別為84.8％和79.3％，泰地羅新組沒有死亡，泰拉霉素治療組的死亡率為0.6％，說明泰地羅新在治療牛的呼吸道系統疾病的效果明顯好于泰拉霉素。Secretariat等比較了泰地羅新和泰樂菌素治療患有呼吸道疾病牛的治愈率，結果顯示，泰地羅新的治愈率為84.4%，而泰樂菌素的治愈率僅有79.3%，說明泰地羅新治療牛的呼吸道系統疾病的治療效果也強于泰樂菌素。

主要參考資料

[1] 一種新型大環內酯類抗菌劑-泰地羅新

[2] CN201510788308.1一種泰地羅新的合成方法

[3] 泰地羅新研究進展