32692-19-6 / 5-硝基二氫吲哚的制備

背景及概述

二氫吲哚，也稱為苯并吡咯烷(或 2,3-二氫-1H-吲哚或 1-氮雜茚二酮), 是具有雙環結構的芳香雜環骨架，雙環結構由五元含氮雜環稠合的六元苯環組成。二氫吲哚是一類具有廣泛生物學特性的重要雜環, 是許多天然產物和生物活性化合物的關鍵結構骨架。有效的二氫吲哚合成方法已成為廣泛研究的主題。吲哚類化合物廣泛存在于自然界中, 很多天然產物和藥物分子都含有二氫吲哚的結構骨架，二氫吲哚的衍生物具有較好的藥理活性和生理活性, 例如在抗菌、抗驚厥、抗腫瘤和抗炎等方面具有較好的活性等。具有二氫吲哚骨架的化合物在醫藥、農藥、染料等方面具有良好活性。5-硝基二氫吲哚，英文名稱：5-nitro-2,3-dihydro-1H-indole，CAS：32692-19-6，分子式：C8H8N2O2，分子量：164.161，熔點：92-94 °C(lit.) ，是常見的醫藥及農藥中間體。

制備

在吲哚化學中, 制備二氫吲哚骨架比合成其他衍生物如吲哚酮更具挑戰性。獲得二氫吲哚骨架的主要方法: (1)吲哚的脫芳構化. 然而使用非環狀化合物制備二氫吲哚類衍生物的實例很少，(2)利用吲哚酮還原二氫吲哚. 此方法需要嚴苛的條件。本文5-硝基二氫吲哚的制備采用5-硝基吲哚的氫化還原方法。5-硝基二氫吲哚的合成路線圖見下圖。

圖1 5-硝基二氫吲哚的合成路線圖

2-磺酸鈉吲哚啉的合成

在 250ml 的三口瓶中，加入水（80ml）和亞硫酸氫鈉(23.4g，0.225mol)，攪拌下，待亞硫酸氫鈉完全溶解后，加入吲哚（11.7g，0.1mol）和乙醇（25ml）的混合溶液，反應液呈黃色，30℃攪拌反應。期間反應液中有黃色晶體出現，保溫攪拌20小時后，TLC檢測反應進度，吲哚消耗完全后停止反應。抽濾，得到土灰色晶體，用甲醇（50ml×2）洗滌，空氣干燥后得到銀灰色的 2-磺酸鈉吲哚啉中間體(23.3g，0.09068mol)，摩爾收率96.4%。

N-乙酰基-2-磺酸鈉吲哚啉的合成

在 250ml 的三口瓶中，加入 2-磺酸鈉吲哚啉（23.9g，0.1mol）與乙酸酐(150ml)，攪拌下加熱升溫。反應瓶內為均一的懸浮液，當溫度到 70℃，維持在該溫度反應 2小時。然后再升溫到 90℃，反應 0.5小時。反應結束后將該糊狀液冷卻到 20℃以下，抽濾，得到棕白色的晶體。將該晶體用乙醚（40ml×3）洗滌，空氣干燥后得到 N-乙酰基-2-磺酸鈉吲哚啉中間體（22.46g，0.08197mol），摩爾收率 81.97%。

5-硝基吲哚的合成

在 500ml 的三口瓶中，加入 N-乙酰基-2-磺酸鈉吲哚啉(18.4g，0.06715mol)與水(85mol)，攪拌下用冰水浴降溫。當溫度在 5℃以下時，反應瓶內為油狀桔紅色懸濁液，開始緩慢的滴加溴素（11.9g，0.07438mol），控制溫度不超過 5℃。滴加完溴素后，反應瓶內為深桔紅色懸濁液，繼續降溫到 0℃保持 1小時。隨后自然升溫，加入 1.7%亞硫酸氫鈉中和沒有完全反應的溴素。然后加入氫氧化鈉（11.5g），升溫回流反應。反應 20小時 后將反應液冷卻到 10℃，過濾得到棕黃色的晶體。該晶體用水（50ml×3）洗滌，干燥后得到 5-溴吲哚（12.0045g，0.06125mol）, mp.86-90℃，摩爾收率 91.21%。環己烷重結晶，得到類白色晶體，mp.90-92℃，重結晶收率 82.2％。

5-硝基二氫吲哚的合成

在 250ml 的三口瓶中，加入5-硝基吲哚與三氟乙酸溶劑，攪拌下常溫升溫反應10分鐘。體系加入硼氫化鈉溶液，反應瓶內為均一的懸浮液，當溫度到 70℃，維持在該溫度反應 2小時。然后再升溫到回流，反應過夜（10小時）。反應結束后將該糊狀液冷卻到 20℃以下，加入乙酸乙酯溶劑，攪拌下加入水溶液，萃取，有機溶劑提取水相3次，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾有機層。濃縮液加入丙酮及石油醚混合物，冷凍析晶。得到產物5-硝基二氫吲哚。

實驗結果與討論

pH 值對 2-磺酸鈉吲哚啉收率的影響

吲哚的 p K ＝3.5，是非常弱的堿，只有在一定的酸性條件下，才能得到穩定的 3H-吲哚陽離子，本反應中 3H-吲哚陽離子作為親電試劑與亞硫酸氫鈉反應得到產品。pH 值太高或太低 2-磺酸鈉吲哚啉的收率都比較低，pH 值約為 4 時，收率最高。pH 值太高不利于 3H-吲哚陽離子的形成，導致收率低。

摩爾比對 N-乙酰基-2-磺酸鈉吲哚啉收率的影響

隨著摩爾比的增加，N-乙酰基-2-磺酸鈉吲哚啉的收率提高很快，在摩爾比為 15 后收率趨于穩定。在本反應中，乙酸酐既是反應物又作溶劑，所以加入量對收率的影響很大。加入量太少，反應液粘稠，攪拌效果非常差，反應不完全；加入量太多，收率沒有明顯提高，浪費了原料，增加了成本。

結論

（1）本路線以吲哚為原料，吲哚與亞硫酸氫鈉在 80ml 水中,在 30℃以及pH=4 下反應 20小時 生成 2-磺酸鈉吲哚啉，摩爾收率 96.4%。

（2）2-磺酸鈉吲哚啉與乙酸酐（n（2-磺酸鈉吲哚啉）/n（乙酸酐）=1：15）在 70℃反應 2小時 生成 N-乙酰基-2-磺酸鈉吲哚啉，摩爾收率 81.97%。

（3）N-乙酰基-2-磺酸鈉吲哚啉與溴素（n（N-乙酰基-2-磺酸鈉吲哚啉）/n（溴素）=1：1.1）在 5℃以下反應生成 5-溴吲哚，mp.86-90℃，摩爾收率91.21%。環己烷重結晶， mp.90-92℃，重結晶收率 82.2%。

（4）反應總收率 59.25%。該工藝具有操作簡單、原料易得、條件溫和等優點。

參考文獻

[1] Gribble G W, Nutaitis C F, Leese R M. Heterocycles[J], 1984, 22( 2): 379