3230-94-2 / 門冬氨酸鳥氨酸的肝病臨床應用

門冬氨酸鳥氨酸于20世紀60年代研發于德國，在臨床上最早用于解酒與肝性腦病的治療。隨著臨床應用經驗的積累，門冬氨酸鳥氨酸在肝臟疾病的治療中得到了更加廣泛的應用，對肝性腦病、藥物性肝損、脂肪肝、慢性肝炎等疾病取得了確切的療效，得到了臨床醫師的廣泛認可。本文就門冬氨酸鳥氨酸近年來相關臨床應用及最新研究進展進行綜述。

在2014年美國肝病協會和歐洲肝病協會慢性肝炎致肝性腦病實踐指南中，門冬氨酸鳥氨酸被推薦用于肝性腦病的治療。一項最新的關于門冬氨酸鳥氨酸治療肝硬化合并肝性腦病的Meta分析中，8篇隨機對照試驗，共646例患者被納入，結果顯示，門冬氨酸鳥氨酸能夠顯著改善顯性肝性腦病與輕微型肝性腦病(MHE)患者的臨床癥狀，且能夠明顯降低患者的血氨含量。

國內研究中，應用門冬氨酸鳥氨酸治療MHE，對臨床療效和安全性進行觀察。結果顯示，所有患者經門冬氨酸鳥氨酸治療后NCT A、B、DST、線追蹤實驗、血氨、ALT、AST、凝血酶原時間、外周血紅細胞、白細胞顯著優于治療前。另一項研究中，應用門冬氨酸鳥氨酸顆粒治療MHE，比較患者的生活質量，發現與對照組相比，門冬氨酸鳥氨酸能夠有效降低血氨并改善智力測驗指標，提高患者生活質量，兩組存在顯著性差異。

脂肪性肝病根據患者有無過量飲酒史，分為酒精性肝病(ALD)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)。200例患者(酒精性脂肪肝140例，酒精性肝炎60例)隨機分為兩組，治療組用門冬氨酸鳥氨酸治療，對照組用肝安注射液治療。結果顯示，治療結束時，治療組的生化指標均明顯好轉(P＜0.05)，ALT及AST水平低于對照組(P＜0.05)。

國內一項多中心平行對照臨床研究中，87例非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者納入研究組，門冬氨酸-鳥氨酸顆粒劑治療患者12周，結果顯示治療后患者不僅肝脾CT比值較治療前升高，血清ALT、AST、GGT及TG水平也均有不同程度的改善，且隨著藥物劑量的提高，藥物療效也進一步增強，提示門冬氨酸-鳥氨酸顆粒劑對肝臟脂肪變性及肝臟炎癥均有一定的治療作用，且對于中重度脂肪肝(肝脾CT比值＜0.7)患者顯示出更好的改善肝臟脂肪變性的作用。

一項門冬氨酸鳥氨酸治療延緩HBV相關慢加急性肝衰竭進展的回顧性研究中，67例HBV感染相關的慢加急性肝衰竭患者67例，根據有無應用門冬氨酸鳥氨酸分為對照組和治療組。對照組采用常規內科治療。包括護肝、抗病毒、抗生素及對癥治療。治療組在內科常規治療基礎上加用門冬氨酸鳥氨酸治療。本研究結果顯示，與對照組相比，治療組中各指標的變化趨勢相對集中，其中ALT、AST在兩組中的下降趨勢相似，但在治療組中下降更為集中。血氨，TBil的下降趨勢在對照組中較分散，在治療組中較集中。凝血酶原活動度(PTA)在兩組中均升高，其上升趨勢在在治療組中更為集中，從各指標動態變化可得出治療組療效優于對照組。

德國一項研究驗證了門冬氨酸鳥氨酸對肝硬化患者血氨及氨基酸的影響。10名肝硬化患者隨機進行4個注射系列中的1個，每個系列由4個8小時注射組成(9 am～5pm)，對照劑為氯化鈉。在相隔的時間內，變換順序給予門冬氨酸鳥氨酸5g、10g、20g、40g。結果顯示，對照劑和給予門冬氨酸鳥氨酸5 g的患者餐后血氨顯著升高，而給予門冬氨酸鳥氨酸10g、20g、40g的患者血氨升高不明顯。同時門冬氨酸鳥氨酸引起血液中支鏈氨基酸濃度升高，芳香族氨基酸濃度降低。

國內一項研究中，46例藥物性肝損的患者被隨機分為兩組，結果顯示，門冬氨酸鳥氨酸能顯著降低藥物性肝損患者ALT、AST、TBil、GGT及ALP的水平。患者治療1～6周后，臨床癥狀明顯緩解，僅1例出現一過性惡心、嘔吐的不良反應，酶學各項指標及膽紅素指標均較對照組明顯下降。

GGT的改善 200例慢性肝病患者根據治療12周后血清GGT結果分為三組，采取不同的治療劑，患者均維持初始劑量治療至24周。檢測肝功能，比較分析各組患者血清GGT正常率。結果顯示，對血清GGT短期未恢復正常的患者按原劑量鞏固治療24周，門冬氨酸鳥氨酸較復方甘草酸苷療效更加顯著。門冬氨酸鳥氨酸適合患者長療程服用，停藥后不易反彈，安全性高。

40例TIPPS術后的患者被隨機分為實驗組和對照組，實驗組給予門冬氨酸鳥氨酸治療，結果發現在術后患者的血氨含量在實驗組明顯降低，此外在心理測試的評分中，實驗組的患者的測試結果較對照組患者明顯更好。門冬氨酸鳥氨酸對各類肝臟疾病，如肝性腦病，藥物性肝損，脂肪肝，慢性肝炎等都有良好的治療效果，正逐漸成為治療各種肝臟疾病的主要治療用藥。

35例膽囊炎腹腔鏡膽囊切除術患者，按給藥方式的不同隨機分為2組，治療組給予門冬氨酸鳥氨酸治療，2次/d，術前1d開始應用至術后出院，最長時間為7d，對照組給予常規護肝治療，結果治療組圍手術期肝功能指標明顯好于對照組。

門冬氨酸鳥氨酸對肝切除術后肝功能損害也有顯著的效果，對照組行常規護肝治療，治療組從術前第1天至術后第10天加用門冬氨酸鳥氨酸治療。結果顯示，治療組術后ALT、AST及TBil明顯低于對照組，并且術后1周內肝功能恢復正常。

外科手術對患者的全身臟器都是一次打擊，而術后的肝功能損傷也是常見的并發癥。門冬氨酸鳥氨酸能夠預防及治療術后肝功能損傷，促進患者的術后恢復。

除了門冬氨酸鳥氨酸通過經典的三羧酸循環和鳥氨酸循環達到抗炎保肝護肝的臨床療效的藥理機制外，國外最新的研究表明，門冬氨酸能夠通過N-甲基-D門冬氨酸(NMDA)受體抑制炎性小體的活性從而達到降低肝臟炎性反應。NMDA受體是是離子型興奮性谷氨酸受體的一種亞型，在中樞神經系統的突觸傳遞、突觸可塑性、學習記憶等生理過程中發揮著重要作用。其在神經系統中的研究較多，而最新研究發現，NMDA受體在肝臟炎性反應中同樣發揮著重要的作用。該研究使用門冬氨酸激活NMDA受體，β-arrestin-2的活性隨之升高，NF-κB及炎性小體的表達下降，IL-1β和IL-18的表達也隨之下降，并驗證了NMDA-β-視紫紅質抑制蛋白-2-NF-κB-炎性小體的調解通路。隨后的病理學研究也證實，門冬氨酸明顯改善肝臟的炎性病變。

此外，門冬氨酸鳥氨酸最早在德國曾用于解酒的治療，在我國也可見門冬氨酸用于治療急性酒精中毒，可明顯縮短重度酒精中毒者神志轉清時間的報道，然而其具體藥理機制并不明確。而酒精在神經系統中正好為NMDA受體的非競爭性抑制劑，另一篇文獻則證明，酒精對NMDA受體敲除的小鼠的鎮靜時間比正常小鼠更長，因此，門冬氨酸通過NMDA受體達到解酒的治療效果很可能是其潛在的作用機制。

門冬氨酸鳥氨酸最早在糾正肝性腦病和亞臨床型肝性腦病中得到臨床醫師的肯定。隨著臨床研究的進展，門冬氨酸鳥氨酸被發現對肝細胞保護、修復，減輕肝細胞損傷，降低肝臟炎性反應等方面都有一定作用。目前，門冬氨酸鳥氨酸已作為保肝護肝藥物，被應用于各種慢性肝炎，藥物性肝損，脂肪肝等疾病的治療。最新的關于NMDA受體的研究，進一步證實的門冬氨酸鳥氨酸在炎性因子調節通路上的抗炎作用，這種新抗炎作用機制在未來的臨床研究中也非常具有研究價值。