320-67-2 / 阿扎胞苷在髓系腫瘤中的重磅研究進(jìn)展

阿扎胞苷（azacitidine，維達(dá)莎®）是一種去甲基化藥物，在髓系腫瘤治療中表現(xiàn)出很好的療效及安全性，改善了部分患者的生存預(yù)后。【腫瘤資訊】在追蹤報(bào)道本次ASH的同時(shí)，特別關(guān)注了阿扎胞苷在髓系腫瘤（如MDS[骨髓增生異常綜合癥]、AML[急性髓系白血病]、CMML[慢性粒單核細(xì)胞白血病]）中的應(yīng)用，阿扎胞苷與其他藥物聯(lián)合治療在本次大會(huì)上大展風(fēng)采，為此特別對(duì)部分最新研究成果進(jìn)行了梳理回顧，詳情如下。

【Oral 569】阿扎胞苷聯(lián)合一代CD47單抗Magrolimab（5F9）治療MDS和AML有效：Ib期研究

研究?jī)?nèi)容簡(jiǎn)介：

該研究為Ib期研究，旨在探討阿扎胞苷聯(lián)合一代CD47單抗Magrolimab治療未治療IPSS-R中危至極高危MDS和AML（不能耐受誘導(dǎo)化療）患者中的安全性和療效。研究共入組43例患者（18例MDS，25例AML），28%的患者伴TP53突變。結(jié)果顯示，阿扎胞苷聯(lián)Magrolimab安全耐受性與阿扎胞苷單藥相當(dāng)。29例可進(jìn)行療效評(píng)估患者中，MDS中ORR為100%（13/13），CR率為54%（7/13）,5例（39%）患者獲得mCR。AML患者中，ORR為69%（11/16），CR/CRi率為50%（8/16），2例（13%）患者獲得PR，1例（6%）MLFS，5例（31%）疾病穩(wěn)定。聯(lián)合用藥組中位至治療反應(yīng)時(shí)間明顯縮短，為1.9個(gè)月。基線細(xì)胞遺傳學(xué)異常患者中，MDS和AML中獲得細(xì)胞遺傳學(xué)CR的患者分別為40%和44%。50%（4/8）CR/CRi的AML患者和17%（2/12）CR/mCR的MDS患者流式MRD陰性。69%（11/16）AML脫離紅細(xì)胞輸注，85%（11/13）MDS血象提升。可進(jìn)行療效評(píng)估的TP53突變患者中，88%（7/8）獲得了治療反應(yīng)（6例AML中，5例CR/CRi，2例MDS中，1例CR，1例mCR）。MDS組中位隨訪4.9個(gè)月，AML組中位隨訪5.8個(gè)月，中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間和OS均未達(dá)到。

【Oral 677】阿扎胞苷聯(lián)合APR-246治療伴TP53突變的MDS和AML：GFM2期研究

研究?jī)?nèi)容簡(jiǎn)介：

APR-246是一種前體藥物，可自發(fā)性轉(zhuǎn)化為亞甲基奎寧環(huán)酮（MQ），MQ一種Michael受體，可與突變p53的半胱氨酸共價(jià)性結(jié)合，導(dǎo)致蛋白重組，引起細(xì)胞凋亡。該研究共入組了53例伴TP53突變患者，其中MDS 34例（IPSS-R極高危74%），AML 19例；89%為復(fù)雜染色體核型，中位TP53突變頻率為21%。結(jié)果顯示，阿扎胞苷聯(lián)合APR-246治療安全耐受性良好。意向性人群的ORR為63%，CR率為47%，16例可評(píng)估患者中，ORR為75%，CR率為56%。CR患者中，完全細(xì)胞遺傳學(xué)CR率和二代測(cè)序TP53突變陰性（突變頻率＜2%）率分別為78%（7/9）和100%（8/8）。

【Oral 676】阿扎胞苷聯(lián)合APR-246治療伴TP53突變的MDS和AML

研究?jī)?nèi)容簡(jiǎn)介：

該多中心Ib/2期臨床研究旨在探討阿扎胞苷聯(lián)合APR-246在既往未接受過(guò)去甲基化治療的伴TP53突變的高危MDS、MDS/MPN以及原始細(xì)胞比例較少AML（原始細(xì)胞≤30%）中的療效。共入組55例患者，其中40例MDS，11例AML-MRC，4例CMML/MDS-MPN；85%為復(fù)雜細(xì)胞遺傳學(xué)，33%為治療相關(guān)MDS/AML。92%的患者TP53缺失突變，33%為多位點(diǎn)突變，中位突變頻率為25%。結(jié)果顯示，阿扎胞苷聯(lián)合APR-246治療安全耐受性良好。中位隨訪10.5個(gè)月，45例可評(píng)估患者的ORR為87%，CR率為53%，6例無(wú)治療反應(yīng)患者中，4例疾病穩(wěn)定，2例疾病進(jìn)展。中位至應(yīng)答時(shí)間為2.1個(gè)月，中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為6.5個(gè)月。MDS的CR率為61%，AML的CR率為50%，MDS/MPN的CR率為0%，MDS/AML和MDS/MPN的ORR分別為88%和75%；完全和部分細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答率分別為41%和18%。以二代測(cè)序TP53突變頻率5%為分界值，39%的患者獲得了二代測(cè)序陰性緩解，該部分患者OS較二代測(cè)序陽(yáng)性患者明顯延長(zhǎng)（12.8個(gè)月 vs 9.2個(gè)月；P=0.02）。意向性人群的中位OS為11.6個(gè)月，有治療應(yīng)答患者較無(wú)應(yīng)答患者OS明顯延長(zhǎng)（12.8個(gè)月 vs 3.9個(gè)月；P＜0.0001）。

【Oral 177】阿扎胞苷聯(lián)合Hedgehog抑制劑Glasdegib治療初治較高危MDS、AML和CMML：Ib期研究

研究?jī)?nèi)容簡(jiǎn)介：

該研究為開(kāi)放、多中心、Ib期研究，入組患者為新診斷較高危MDS、AML和CMML。共入組60例患者（AML 30例，MDS 30例），30例AML患者中，中位治療時(shí)間19.2周，中位隨訪時(shí)間7.8個(gè)月。安全耐受性良好，30天死亡率為10%。8例（27%）患者獲得了CR/CRi，6例（20%）患者獲得了CR，中位至CR時(shí)間為5.5個(gè)月，中位OS無(wú)法評(píng)估，6個(gè)月存活可能性為70%。30例MDS患者（包含3例CMML）中，中位治療持續(xù)時(shí)間為19.6周，中位隨訪時(shí)間6.9個(gè)月。安全耐受性良好，30天死亡率為3%。11例（37%）患者獲得了CR/mCR/PR，5例（17%）獲得了CR。中位至CR時(shí)間為5.6個(gè)月，中位OS未達(dá)到，6個(gè)月存活可能性為78.9%。

總結(jié)

阿扎胞苷是一種表觀遺傳性治療藥物，于上世紀(jì)六七十年代問(wèn)世，于2005年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)以來(lái)應(yīng)用廣泛，可單用或聯(lián)合預(yù)激方案治療AML、MDS等惡性血液系統(tǒng)疾病。因大部分結(jié)合到RNA上，阿扎胞苷副作用較小，骨髓抑制較輕。早期研究表明存在如TET2突變、DNNMT3A突變等表觀遺傳性突變的患者對(duì)阿扎胞苷這類去甲基化藥物治療的效果更好。近年來(lái)，也有研究顯示TP53突變、染色體復(fù)雜核型和-7核型的患者，去甲基化藥物治療較化療獲益更大。另外，大量研究表明阿扎胞苷與多種新藥聯(lián)合治療安全耐受性良好，與單藥相比，阿扎胞苷聯(lián)合治療可提高M(jìn)DS、AML及CMML患者的總反應(yīng)率及完全緩解率，有助于提高患者生存，進(jìn)一步改善患者預(yù)后。