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骨髓增生異常綜合癥（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其特點(diǎn)是髓系細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病(AML)轉(zhuǎn)化。阿扎胞苷是一種去甲基化藥物，適用于治療以下成年患者：
國際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS)中的中危-2及高危骨增生異常綜合征(MDS），
慢性粒-單核細(xì)胞白血病(CMML)
按照世界衛(wèi)生組織(WHO)分類的急性髓系白血病(AML)、骨髓原始細(xì)胞為20-30％伴多系發(fā)育異常。
目前可用的治療方案在不適合接受密集化療的急性髓系白血病（AML）患者中只能產(chǎn)生有限的緩解，且患者的生存率較差。Venetoclax（VEN）作為BCL-2的一種選擇性小分子抑制劑，與阿扎胞苷（AZA）聯(lián)合在不適合接受密集化療的AML患者中具有良好的療效和可接受的安全性。
一項(xiàng)3期、隨機(jī)、雙盲、多中心安慰劑對(duì)照研究（NCT02993523）納入了因存在合并癥和/或年齡＞75歲而不適合接受強(qiáng)化誘導(dǎo)治療的AML患者（排除此前采用過低甲基化藥物治療血液系統(tǒng)疾病的患者），接受AZA+VEN或AZA+安慰劑（PBO）治療。研究結(jié)果顯示，AZA+VEN組的中位OS為14.7個(gè)月，而AZA+PBO組的中位OS為9.6個(gè)月（HR：0.66，95% CI：0.52-0.85，p<0.001)。
≥3級(jí)的血液不良事件（AEs）包括（AZA+VEN/AZA+PBO）血小板減少癥（45%/38%）、中性粒細(xì)胞減少癥（42%/29%）、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（42%/19%）、貧血（26%/20%）和白細(xì)胞減少癥（21%/12%）。常見的各級(jí)胃腸道AEs包括惡心（44%/35%）、便秘（43%/39%）、腹瀉（41%/33%）和嘔吐（30%/23%）。顯著的嚴(yán)重AEs（≥3級(jí)）為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（30%/10%）和肺炎（16%/22%）。實(shí)驗(yàn)室腫瘤溶解綜合征在AZA+VEN組中的發(fā)生率為1%。兩組患者30天內(nèi)死亡率分別為7%（n=21）和6%（n=9）。
該研究結(jié)果表明，AZA+VEN聯(lián)合治療能夠有效改善患者的OS；從患者發(fā)生的不良事件來看，AZA+VEN組患者發(fā)生≥3級(jí)血液學(xué)不良事件及其他不良事件總體比例較AZA+安慰劑組患者更高。因此，盡管AZA+VEN的聯(lián)合療法能夠?yàn)锳ML患者提供良好的緩解，但相較而言AZA單藥治療的安全性更高。
既往去甲基化藥物治療失敗的MDS患者預(yù)后通常較差，其中阿扎胞苷（AZA）治療失敗的患者中位OS為5.6個(gè)月，24個(gè)月OS率估計(jì)為15%；地西他濱治療失敗的患者中位OS為4.3個(gè)月，估計(jì)12個(gè)月OS率為28%。
通過降低其他BLC-2家族成員（例如MCL-1）的相對(duì)水平，阿扎胞苷可以增加較高風(fēng)險(xiǎn)的MDS原始細(xì)胞對(duì)BCL-2的依賴性，從而間接增加MDS原始細(xì)胞對(duì)BCL-2抑制劑Venetoclax（VEN）的敏感性。一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、非隨機(jī)Ib期研究，在復(fù)發(fā)難治性MDS成人患者中評(píng)估了VEN單藥和VEN+AZA的安全性和療效。
研究結(jié)果顯示，VEN+AZA組患者的總體緩解率ORR達(dá)到40%，顯著高于VEN單藥治療組（8%）；同時(shí)如圖1所示，VEN+AZA組的PFS和OS也較VEN組更佳，估計(jì)12個(gè)月OS率可達(dá)到65%。
圖1
從不良事件（AEs）的情況來看（圖2），沒有發(fā)生劑量限制性毒性，總體而言，聯(lián)合治療方案的毒性作用較VEN單藥療法更強(qiáng)，但復(fù)發(fā)難治性MDS患者對(duì)VEN±AZA聯(lián)合方案的耐受性良好。
圖2
對(duì)于MDS和AML患者而言，標(biāo)準(zhǔn)治療后通常建議符合條件的患者接受異基因造血干細(xì)胞移植以維持并鞏固療效。然而，約有30-40%的患者在行移植后會(huì)復(fù)發(fā)，而針對(duì)復(fù)發(fā)患者的挽救策略則非常有限，且大多數(shù)患者復(fù)發(fā)后無法長期控制病情進(jìn)展。因此，研究者希望能夠探索一種有效的方案以預(yù)防患者的血液學(xué)復(fù)發(fā)。
監(jiān)測達(dá)到形態(tài)學(xué)完全緩解的晚期MDS或AML患者的微小殘留疾病（MRD）可以預(yù)測血液學(xué)復(fù)發(fā)。RELAZA2研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心2期研究（NCT01462578），旨在評(píng)估MRD指導(dǎo)的阿扎胞苷搶先治療是否可以預(yù)防此類患者的復(fù)發(fā)。
研究共招募常規(guī)化療或異基因造血干細(xì)胞移植后獲得完全緩解的晚期MDS或AML患者。在確診完全緩解的MRD陽性患者中，29天為一個(gè)周期，每周期的第1-7天，皮下注射阿扎胞苷75 mg/m2/天，共24個(gè)周期。6個(gè)周期后，重新評(píng)估MRD狀態(tài)，達(dá)到MRD陰性的患者可以進(jìn)行治療降級(jí)。主要終點(diǎn)為阿扎胞苷搶先治療開始后6個(gè)月時(shí)無復(fù)發(fā)且存活的患者比例。
共有53例患者接受了阿扎胞苷搶先治療。接受阿扎胞苷治療6個(gè)月后，53位患者中有31位（58%，95% CI 44-72）無復(fù)發(fā)且存活。MRD指導(dǎo)治療開始后，中位隨訪13個(gè)月（8.5-22.8個(gè)月），53位接受阿扎胞苷治療的MRD陽性患者12個(gè)月無復(fù)發(fā)生存率達(dá)到46%（95% CI 32-59）；MRD陰性患者12個(gè)月無復(fù)發(fā)生存率為88%（95% CI 82–94；風(fēng)險(xiǎn)比為6.6 [95% CI 3·7–11·8]，p＜0.0001）。
最常見的不良事件（3-4級(jí)）為中性粒細(xì)胞減少癥（45/53，85%）。一位中性粒細(xì)胞減少癥患者死于可能與研究治療相關(guān)的感染。（如下圖所示）
研究結(jié)果表明，使用阿扎胞苷進(jìn)行預(yù)防性治療可以預(yù)防或顯著延緩MRD陽性MDS或AML患者（復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)）的血液學(xué)復(fù)發(fā)。
阿扎胞苷作為AML及MDS一線治療方案，其在兩類患者中的療效已經(jīng)由大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)所支持。然而，在探索聯(lián)合療法以近一步提高療效的過程中不難發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥的毒性作用會(huì)逐漸累積，進(jìn)而降低聯(lián)合治療方案的安全性。因此，或許可以研發(fā)與阿扎胞苷作用機(jī)理相似但療效更為強(qiáng)力的新型藥物，盡可能避免多種藥物疊加累積造成的毒性作用。
[1] A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study of Venetoclax with Azacitidine VS Azacitidine in Treatment-naive Patients with Acute Myeloid Leukemia Ineligible for Intensive Therapy-VIALE-A. The 25th EHA Annual Congress. Abstract #LB2601.
[2] Zeidan, et al. Phase Ib Study: Venetoclax With or Without Azacitidine for Treatment of Relapsed/Refractory Myelodysplastic Syndrome. ASH 2019. Abstract 565.
[3] Platzbecker, U., Middeke, J. M., Sockel, K., Herbst, R., Wolf, D., Baldus, C. D. Thiede, C. (2018). Measurable residual disease-guided treatment with azacitidine to prevent haematological relapse in patients with myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia (RELAZA2): an open-label, multicentre, phase 2 trial. The Lancet Oncology, 19(12), 1668-1679. doi:10.1016/s1470-2045(18)30580-1.