31637-97-5 / 依托貝特的應用

背景及概述^[1][2]

依托貝特(Etofbrate)，由德國Merz公司研發的苯氧乙酸類和煙酸類血脂調節藥，為安妥明和煙酸的復合物，是一種廣譜高效率的調節血脂新藥。服后在體內分解為安妥明和煙酸迅速產生作用，且作用持久，其特點是能抑制膽固醇和甘油三酯的合成，增加固醇類的排泄，臨床主要用于降低血漿甘油三酯，適用于高血脂癥(嚴重的原發性和繼發性高血脂癥)，動脈搏粥樣硬化，腦血管及末端血管障礙，血管及視網膜血管病變，預防中風、心臟病變、心肌更塞、高血壓、高血脂肥胖癥、血液循環障礙等。依托貝特既可降低血中甘油三酯濃度，又可提高高密度酯蛋白濃度，降低低密度酯蛋白濃度。

理化性質及結構^[1]

依托貝特(3?吡啶甲酸?2?[2?(4?氯苯氧基)?2?甲基?1?氧代丙氧基]乙酯)是一種高效的廣譜降脂藥，為氯貝酸(貝特類)與煙酸通過化學鍵連接(化學合成)所形成的前體藥物。它不僅具有貝特類藥物所具有的強大的降低總膽固醇(TG)和升高高密度脂蛋白?膽固醇(HDL?C)血中濃度的能力，同時還具有煙酸類強大的降低密度脂蛋白?膽固醇(LDL?C)的能力和中等強度地降TC及能輕微地降低血壓，有貝特和煙酸的雙重功效而又減少和彌補了它們各自的缺陷和不足。

德國Merz公司原研的緩釋膠囊具有制劑緩釋和前體藥物代謝緩釋雙重的緩控釋效果，降低了給藥次數，使血藥濃度更加平穩并降低了毒副作用，因此極大提高了治療效果及患者順應性。

依托貝特

應用^[3]

依托貝特適用于高血脂癥(嚴重的原發性和繼發性高血脂癥)，動脈搏粥樣硬化，腦血管及末端血管障礙，血管及視網膜血管病變，預防中風、心臟病變、心肌梗塞、高血壓、高血脂肥胖癥、血液循環障礙等。

制備^[2]

方法一：專利DE2519535公開了采用2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸與氫氧化鈉溶液反應制得的鈉鹽與2-氯乙醇作用合成2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸的2-羥基乙酯后，再在氯仿與三乙胺的混合物中與煙酰氯反應制得依托貝特(bp214℃/0.4kPa，分解)。此制備方法所用原料氯乙醇為劇毒品，操作有一定危險性，中間體煙酰氯不穩定，不適于工業生產。

方法二：專利US4028369公開了溶2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸于甲苯在氯化鋅催化下與環氧乙烷作用制得2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸的2-羥基乙酯后，在苯與三甲胺中與煙酰氯反應制得油狀依托貝特。(bp214℃/0.4kPa，分解)。該制備方法中苯及環氧乙烷毒性大，且環氧乙烷為氣體，反應不易定量。苯作為最后一步的反應溶劑，存在較大的毒性。

藥理作用

依托貝特是一種前體藥物，服用后在體內迅速分解成安妥明和煙酸，發揮藥理作用：

安妥明能顯著降低病人血中VLDL和甘油三酯的水平。VLDL降至最低時可伴有LDL的升高。其降脂作用主要是通過激活至蛋白酶，使血中VLDL和甘油三酯分解為脂肪酸和甘油，后兩者被脂肪組織攝取，并被合成為甘油三酯貯存于脂肪組織。此外，安妥明還能輕度抑制膽固醇在肝臟的合成，具有較弱的降膽固醇作用。

煙酸能降低血中VLDL和甘油三酯的水平，下降程度與用藥前血脂水平有關。長期用藥，也能降低LDL和膽固醇水平。其減少肝臟合成VLDL的生成是原發作用，繼而減少LDL生成，VLDL的降低可能與藥物減少脂肪中cAMP含量有關。cAMP減少，使依賴cAMP的甘油三酯酶活性降低，脂肪組織分解減少，釋入血中的游離脂肪酸減少，繼而肝臟合成甘油三酯減少。煙酸也能促使膽固醇經膽汁排出，并阻止膽固醇的酯化。同時，它還能適度提高血中HDL水平，因而有抗動脈粥樣硬化和冠心病的作用。

主要參考資料

[1]孟蘭起, 張徐巖, & 趙鑫. (2011). 血脂調節藥依托貝特的合成. 當代化工, 40(5), 465-466.

[2] 何紅燕, 吳小濤, 霍苙茹, 李緯, & 李戰. (2013). 中心復合設計法優化依托貝特緩釋膠囊處方. 中國新藥雜志(2), 239-243.

[3] 徐凌云, 劉小松, & 趙秀林. (2013). 高效液相色譜法測定大鼠血漿中依托貝特及其代謝物煙酸和氯貝酸濃度. 中國醫院藥學雜志, 33(1), 23-25.