手機掃碼訪問本站
微信咨詢
(S)-1-BOC-3-羥甲基哌嗪是一種有機中間體，可由(S)-(4-芐基哌嗪-2-基)甲醇為原料，脫去芐基，然后與Boc 酸酐反應制備得到。
向200mL圓底燒瓶中加入(S)-(4-芐基哌嗪-2-基)甲醇(15K)(10.3g，50mmol)和甲醇(100mL)。 添加碳載氫氧化鈀(3.0g)并將燒瓶用氫氣和真空循環五次。 將燒瓶在室溫下與大氣氫氣一起攪拌過夜。 用布氏漏斗通過硅藻土過濾反應。 將濾液冷卻至-15°C。 將 Boc 酸酐 (10.9 g, 1 eq) 緩慢添加到甲醇溶液中。 完成添加后，將燒瓶升溫至0°C并攪拌2小時。 將燒瓶升溫至室溫并在真空下除去溶劑。 使用4:2乙酸乙酯甲醇通過柱色譜法純化殘余物，得到15L油狀物(11.01g，85％)。
(S)-1-BOC-3-羥甲基哌嗪可用于制備具有下述結構的MAGL抑制劑。
單酰基甘油脂肪酸酶(Monoacylglycerol Lipase,MAGL)，又稱甘油一酯酶，是一類促進脂肪分解成甘油和脂肪酸的絲氨酸水解酶，是α/β水解酶超家族的成員之一，系絲氨酸水解酶，在人侵襲性腫瘤細胞和原發性腫瘤細胞內高表達。MAGL廣泛表達于脂肪組織、肌肉、腎、卵巢、睪丸和肝中。在脂質代謝組織中，MAGL可協同激素敏感性脂解酶將儲存的三酰甘油分解為脂肪酸和甘油，為機體供能。在中樞神經系統中，MAGL可將2-花生四烯酸甘油(2-AG)水解成花生四烯酸和甘油，調節內源性大麻素系統。
(S)-1-BOC-3-羥甲基哌嗪可用于制備具有下述結構的腎素抑制劑。
腎素(Renin)，又稱血管緊張素原酶，它由腎臟腎小球合成并釋放，隨后在血液中將血管緊張素原裂解為十肽血管緊張素I(angiotensin I，Ang I)，在血管緊張素轉化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)的作用下，AngI被裂解成八肽血管緊張素II(angiotensin II，Ang II)，高生物活性的AngII可以通過動脈血管收縮直接升高血壓，也可以通過調節腎上腺釋放醛固酮間接升高血壓。這個從腎素開始到生成醛固酮為止的調節機制，稱為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(Renin-angiotension-aldosterone system，RAAS)。
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)是藥物治療心血管系統疾病的關鍵作用靶點(Zaman M.A.等Nature Reviews Drug Discovery 2002；1：621-36)，它可以通過抑制腎素的分泌、活性、阻止血管緊張素II的生成和阻斷血管緊張素II受體來實現。目前，血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEi)和血管緊張素受體的阻斷劑(AngiotensinAT1receptor blockers，ARBS)均已上市，有些藥物成為抗高血壓的一線藥物(蘇定馮等，中國新藥與臨床雜志2001；20(2)139-42)。但是，當前的ACEi-抑制劑和ABRs還存在一些問題，如ACEi的非特異性導致RAAS系統不完全阻斷，從而產生如干咳、頭痛、血鉀過高等副作用。由于腎素直接調節RAAS系統中的起始環節——AngI生成，且對于內源性血管緊張素有高度特異性，因此一直是作用于RASS藥物的研究焦點。
[1] PCT Int. Appl., 2008089005, 24 Jul 2008
[2] PCT Int. Appl., 2021005034, 14 Jan 2021
[3] From PCT Int. Appl., 2007094513, 23 Aug 2007