3093-35-4 / 哈西奈德的應用

背景及概述^[1][2]

哈西奈德(Halcinonide)，又名氯氟舒松、哈樂特，化學名為16α，17-[(1-甲基亞乙基)雙(氧)]-11β-羥基-21-氯-9-氟孕甾-4-烯-3，20-二酮。哈西奈德是一種含氟含氯的合成類的局部應用的強效糖皮質激素，具有較輕的抗炎、抗過敏、止癢、抑制免疫等作用。局部應用能降低毛細管壁和細胞膜的通透性，減少濕性滲透，并能抑制組胺及其他炎癥介質的形成和釋放，局部應用不易引起全身性副作用，治療銀屑病和濕疹性皮炎效果突出，經皮吸收后其藥代動力學的行為與系統應用相同，即不同程度的與血漿蛋白結合，主要肝臟代謝后從腎臟排泄，也有部分從膽汁排泄。

哈西奈德

應用^[3]

哈西奈德是一種腎上腺皮質激素類藥，外用可使真皮毛細血管收縮，抑制表皮細胞增殖或再生，抑制結締組織內纖維細胞的新生，穩定細胞內溶酶體膜，防止溶酶體酶釋放所引起的組織損傷，具有較強的抗炎及抗過敏作用。用于過敏性皮炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、皮膚瘙癢癥、銀屑病、神經性皮炎等。

哈西奈德為高效含氟和氯的皮質類固醇，具有抗炎、抗瘙癢和血管收縮作用，其抗炎止癢的作用機理是提高β受體對兒茶酸胺的反應性，通過激活腺苷環化酶使cAMP生成增多，并抑制磷酸乙酯酶使cAMP破壞減少，結果使細胞中cAMP年濃度增高，同時又抑制組織胺的釋放。哈西奈德為人工合成的強效糖皮質激素，局部抗炎作用強，而不易引起全身性的副作用等特點。主要用于銀屑病和濕疹性皮炎療效顯著。

制備^[2]

步驟1)，在-5～5℃溫度下，甲醇為溶劑，于反應瓶中加入化合物I，堿金屬氫氧化物，攪拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室溫反應6～8小時，反應結束，硅藻土過濾，減壓除去溶劑，固體加入四氫呋喃中，室溫條件下與亞硫酰氯反應，即得式II化合物；

進一步的，反應瓶置于冰水浴中控制低溫；堿金屬氫氧化物選自氫氧化鉀、氫氧化鈉；高碘化合物選自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物：堿金屬氫氧化物：高碘化合物：亞硫酰氯摩爾比為1∶5～8∶1.2～2∶1.2～2；高碘化合物一次性加入后，在避光條件下繼續反應；

步驟2)，式II化合物在酸性催化劑溶液中，與過量高錳酸鉀進行氧化反應，得到式III化合物；

進一步的，所述酸選自甲酸、乙酸，溶劑為丙酮；TLC監測反應進程，待反應完畢，亞硫酸鈉處理過量高錳酸鉀；

步驟3)，室溫下，式III化合物在有機溶劑中與酸反應，TLC監測反應，制備獲得式IV化合物；

進一步的，有機溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃；酸選自硫酸、對甲苯磺酸、醋酸，式III化合物：酸摩爾比為1∶2～5；

步驟4)，冰水浴條件下，將式IV化合物溶于丙酮中，以酸作為催化劑，控制反應溫度在-5～5℃，TLC監測反應，待反應結束，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，氯仿萃取，水洗，保留有機層，減壓除去有機溶劑，硅膠柱層析，得化合物V；

進一步的，所述酸選自鹽酸、硫酸、高氯酸、對甲苯磺酸、磺酸；所述酸的用量為式IV化合物摩爾量的4～10倍；

步驟5)，在有機溶劑中，控制溫度在-5～5℃，加入式V化合物，二溴海因或NBS在與高氯酸作用下反應，TLC監測，待反應結束，以亞硫酸氫鈉中和，碳酸鉀溶液處理，過濾，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得環氧化合物VI；

進一步的，所述有機溶劑為丙酮，式V化合物：二溴海因/NBS：高氯酸摩爾比為1∶0.5～1/1～2∶0.2～0.6；

步驟6)，低溫條件下，將氟化氫水溶液加入到環氧化合物VI有機溶液中，即得產物哈西奈德；

進一步的，所述低溫是-50～-30℃，將至20％氟化氫水溶液緩慢滴加至式VI化合物的有機溶液中，反應結束，加入適量冰水，碳酸氫鈉中和至中性，氯仿萃取，減壓除去溶劑，硅膠柱層析，得目標產物VII，即哈西奈德。

主要參考資料

[1]郭梅艷, 鄧列華, & 徐愛莉. (2006). 卡泊三醇和哈西奈德序貫療法治療尋常型銀屑病的觀察. 暨南大學學報(自然科學與醫學版), 27(6), 866-869.

[2] 昂正斌. (2010). 2%酮康唑洗劑聯合哈西奈德溶液治療頭皮脂溢性皮炎療效觀察. 安徽醫藥, 14(9), 1068-1069.

[3] 張守民, 胡光珍, 王豫平, 王印其, & 尹光文. (2006). 丁酸氫化可的松軟膏與哈西奈德乳液治療眼瞼神經性皮炎的療效比較. 眼科研究, 24(1), 17-17.