30766-22-4/5-羥基煙酸甲酯的制備和應用

背景及概述^[1]

5-羥基煙酸甲酯是一種有機中間體，可由5-羥基煙酸酯化后得到。有文獻報道其可用于制備吡蟲啉代謝物5-羥基吡蟲啉。

制備^[1][3-4]

報道一、

將5-羥基煙酸 (2.50g，17.97mmol)溶于甲醇(20.00mL)，加入硫酸(18M，47.90uL)，然后氮氣保護下70℃攪拌12小時。反應液濃縮后，殘余物溶于二氯甲烷(50.00mL)，體系用飽和碳酸氫鈉溶液調至pH＝8。白色固體緩慢析出，過濾得到1.5克白色固體5-羥基煙酸甲酯粗產品。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.25(s，1H)，8.13(d，J＝1.8Hz，1H)，7.38(br.s.，1H)，3.17(s，3H)。

報道二、

在環境溫度下將亞硫酰氯(780 µl, 10.7 mmol)逐滴添加到5-羥基煙酸(497 mg,3.57 mmol)于MeOH (5 ml)中的混懸液中。混合物在60 ℃加熱過夜。添加 0.1 M磷酸鉀緩沖液 (pH 7) (50 ml)，混合物用EtOAc萃取。將合并的有機層干燥 (MgSO4)。產率：354 mg(65%)；白色固體。

報道三、

以保持混合物的溫度低于30℃的速度，向5-羥基煙酸 (833g，5.99mol)在甲醇(6.7L)中的溶液逐滴加入H2SO4(292mL)。添加后，將反應混合物在回 流下攪拌7天。將反應混合物冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。加入水(4L)并用NaHCO3將混合 物調節至pH 8，這引起白色固體沉淀。將反應混合物在室溫下攪拌1小時后，過濾固體，并于 60℃下在真空中干燥3天，以提供呈白色固體狀的題述化合物(783g，85％)。1H NMR(DMSO- d6,400MHz)δ10.46(s,1H),8.54(s,1H),8.34-8.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.59(s,1H),3.85(s, 3H)。

應用^[2]

CN202110433568.2公開了一種吡蟲啉代謝物5-羥基吡蟲啉的合成方法，屬于藥物合成領域。5-羥基吡蟲啉是一種代謝產物，其在蜜蜂體內被發現。本申請合成方法以5-羥基煙酸甲酯為原料，通過六步反應，首次實現吡蟲啉代謝物5-羥基吡蟲啉的合成，本發明通過大量實驗篩選出最優的合成路線和反應條件，制備得到的目標產物純度可達99％以上，不含有原料藥吡蟲啉，可用于藥代動力學、原料藥雜質鑒定、環境控制和保護等研究，為吡蟲啉的雜質鑒定、代謝機理研究、藥物使用后對環境的影響、如何進行相應的保護等，提供了樣品，具有重要的應用價值。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201510843708.8 穿心蓮內酯改構化合物

[2] [中國發明] CN202110433568.2 吡蟲啉代謝物5-羥基吡蟲啉的合成方法

[3] [中國發明,中國發明授權] CN201680072487.1 可用作哺乳動物組蛋白去乙酰化酶活性的抑制劑的雙環異羥肟酸類化合物

[4] [中國發明] CN201580030165.6 作為PDE2抑制劑的取代的[1,2,4]三唑并[1,5?a]嘧啶?7?基化合物