30748-29-9 / 非普拉宗的作用與用途

背景及概述^[1][2]

非普拉宗是一種非甾體消炎鎮痛藥物。其消炎、解熱、鎮痛作用是通過強力抑制PG的合成實現的。非普拉宗的結構特征是在化學結構中引入了有抗潰瘍作用的異戊烯基，使之既保留了消炎鎮痛作用，又減輕了毒副作用，尤其是避免了同類藥物對胃粘膜的不良刺激作用。非普拉宗藥效約為保泰松的10倍，布洛芬的30-50倍。非普拉宗八十年代首先在意大利上市，以后英國日本也相繼生產。主治類風濕性關節炎、風濕性關節炎、牙周炎、肩周炎、強直性脊柱炎、血栓性靜脈炎、肌纖維組織炎等多種疾病，止疼效果尤佳，獲得醫藥界及患者的一致好評。經多方臨床藥理試驗證明，其消炎、鎮痛作用明顯優于布洛芬、消炎痛、阿斯匹林、甲滅酸等同類藥品，長期服用更具特效，被認為是一種服用安全、療效確切、價格合理、值得推廣的消炎鎮痛藥。

作用與用途^[3]

非普拉宗抗炎、解熱作用明顯，對炎性疼痛有良好鎮痛及解熱作用。與氫化可的松、保泰松、甲芬那酸、吲哚美辛等相比，其抗炎效果相等或較優。鎮痛作用相當于等劑量的保泰松。臨床應用于類風濕關節炎、風濕性關節炎、強直性脊椎炎、骨關節炎、腰痛及肌纖維織炎等，對疼痛改善最快為2～3天，一般1～2周開始減輕，并對發熱也有一定效果。

藥代動力學^[4]

口服后迅速從胃腸道吸收，進入血液與血漿蛋白結合，4～6小時血藥濃度達峰值，血漿半衰期（t_1/2）為24小時。本品在體內轉化后，以代謝物形式自尿中排泄。

用法^[4]

口服：200mg，一日2次。

不良反應與注意事項^[3]

少數患者服后有胃部不適、惡心、嘔吐、頭痛、皮膚瘙癢、面部浮腫等反應，停藥后很快消失。癥狀輕者可繼續服用。個別患者出現肝損害，肝功能不良者慎用。

制劑^[3]

片劑：50mg、100mg。

禁忌^[4]

1.已知對本品過敏的患者。

2.服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發哮喘、蕁麻疹或過敏反應的患者。

3.禁用于冠狀動脈搭橋手術（CABG）圍手術期疼痛的治療。

4.有應用非甾體抗炎藥后發生胃腸道出血或穿孔病史的患者。

5.有活動性消化道潰瘍/出血，或者既往曾復發潰瘍/出血的患者。

6.重度心力衰竭患者。

注意事項^[4]

1.已知對本品過敏的患者。

2.服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發哮喘、蕁麻疹或過敏反應的患者。

3.在使用所有非甾體抗炎藥治療過程中的任何時候，都可能出現胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應，其風險可能是致命的。這些不良反應可能伴有或不伴有警示癥狀，也無論患者是否有胃腸道不良反應史或嚴重的胃腸事件病史。既往有胃腸道病史（潰瘍性大腸炎，克隆氏病）的患者應謹慎使用非甾體抗炎藥，以免使病情惡化。當患者服用該藥發生胃腸道出血或潰瘍時，應停藥。老年患者使用非甾體抗炎藥出現不良反應的頻率增加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風險可能是致命的。

4.針對多種COX-2選擇性或非選擇性NSAIDs藥物持續時間達3年的臨床試驗顯示，本品可能引起嚴重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中風的風險增加，其風險可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2選擇性或非選擇性藥物，可能有相似的風險。有心血管疾病或心血管疾病危險因素的患者，其風險更大。即使既往沒有心血管癥狀，醫生和患者也應對此類事件的發生保持警惕。應告知患者嚴重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發生應采取的步驟。
患者應該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征，而且當有任何上述癥狀或體征發生后應該馬上尋求醫生幫助。

5.和所有非甾體抗炎藥（NSAIDs）一樣，本品可導致新發高血壓或使已有的高血壓癥狀加重，其中的任何一種都可導致心血管事件的發生率增加。服用噻嗪類或髓袢利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）時，可能會影響這些藥物的療效。高血壓病患者應慎用非甾體抗炎藥（NSAIDs），包括本品。在開始本品治療和整個治療過程中應密切監測血壓。

6.有高血壓和/或心力衰竭（如液體潴留和水腫）病史的患者應慎用。

7.NSAIDs，包括本品可能引起致命的、嚴重的皮膚不良反應，例如剝脫性皮炎、StevensJohnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）。這些嚴重事件可在沒有征兆的情況下出現。應告知患者嚴重皮膚反應的癥狀和體征，在第一次出現皮膚皮疹或過敏反應的其他征象時，應停用本品。

藥物相互作用^[4]

本品為非甾體消炎鎮痛藥物，消炎、解熱、鎮痛作用是通過強力抑制PG的合成實現的。特征是化學結構中引入了有抗潰瘍作用的功能基戊烯基，使之既保留了消炎鎮痛作用，又減輕了毒副作用，尤其是避免了同類藥物對胃粘膜的不良刺激作用。

制備^[1]

一種工藝簡單，收率較高的合成非普拉宗的工藝路線。技術方案為：在氮氣氣氛下，將鈀化合物優選Pd(OAc)₂Pd₂(dba)₃、膦配體、堿、有機溶劑混合，得混合體系，然后向所述混合體系中加入化合物3-甲基-2-丁烯氯/溴與1，2-二苯基-3，5-二氧代吡唑烷，在70～110℃的條件下反應0.5-3小時，反應完畢后濃縮、純化，制得非普拉宗。所述膦配體包括：2-(叔丁基)-1，1’-聯萘、2-二環己基膦-2’，6’-二異丙氧基-1，1’-聯苯、雙(3，5-二甲苯基)膦或十氟三苯基膦等。

主要參考資料

[1] CN201610767603.3一種非普拉宗及其中間體的制備方法

[2] 非普拉宗的不良反應

[3] 臨床實用藥物手冊

[4] 非普拉宗片說明書