手機掃碼訪問本站
微信咨詢
隨著艾滋病患者人數的不斷增加，尤其近年來國內艾滋病感染病例的上升，艾滋病治療藥物的研究和開發不僅國際上倍受關注，而且也越來越受到國內醫藥界的重視.艾滋病治療藥物中，核苷類似物或衍生物是目前臨床廣泛使用的藥物.我們在前期一些新型氮雜核苷類似物設計合成的基礎上，對一些臨床使用的核苷類似物進行合成工藝的探索。司他夫定是由美國BMS公司開發上市的核苷結構的治療艾滋病藥物，具有RNA指導的DNA聚合酶抑制作用，是抑制HIV逆轉錄酶的抗病毒藥。
本品是一種與胸苷相關的核苷逆轉錄酶抑制劑。在細胞內分階段轉化成三磷酸鹽，此鹽可終止逆轉錄病毒的DNA合成(包括HIV)。此種終止作用是通過逆轉錄酶的競爭性抑制并結合進入病毒DNA中完成的。對包括HIV在內的逆轉錄病毒具有活性。口服后迅速被吸收，給藥后1小時內可達血藥濃度峰值。其生物利用度為80%～86%。
與食物同服可延遲吸收，但不減少吸收量。每6小時或12小時給藥1次，未見本品蓄積，分布容積無劑量依賴性，也與體重無關。蛋白結合率微不足道。本品可透過血腦屏障，服藥4小時后，腦脊液(CSF)中的藥物濃度與血藥濃度之比為0.4。本品在細胞內代謝為具有抗病毒活性的三磷酸鹽。給予單劑量后，半衰期為1～1.5小時。本品三磷酸鹽在細胞內的半衰期估計為3.5小時。給藥后6～24小時約有40%的用量隨尿排出。血透可排出本品，其排出量尚無據可依。
單用或與其他抗逆轉錄病毒藥物合用，治療HIV感染。
口服：體重≥60kg者，每次40mg，每12小時1次；體重<60kg者，每次30mg，每12小時1次。
年齡>3個月，體重<30kg的兒童，給予1mg/kg，每12小時1次。體重>30kg者，用成人劑量。
①可發生與劑量相關的周圍神經炎。肝功能試驗可見轉氨酶升高。胰腺炎雖罕見，但可能致死。還會發生無力、胸痛、過敏反應、流感樣綜合征、失眠、腹痛、厭食、便秘、腹瀉、惡心、嘔吐。血液系統的不良反應有中性粒細胞減少、血小板減少。其他不良反應還有關節痛、肌痛、精神改變、呼吸困難、瘙癢、皮疹、淋巴結病和腫瘤。②對本品過敏者禁用。③肝腎功能不全或有周圍神經病史者、胰腺病史者慎用。④本品是在細胞內激活的。因此，其活性可能受到齊多夫定和多柔比星的抑制。⑤與其他可引起胰腺炎的藥物(如噴他脒)及可引起周圍神經病的藥物(如甲硝唑、異煙肼、長春新堿)合用時，可加重相應的不良反應，應避免合用。⑥用藥期間如已發生周圍神經病或出現血清轉氨酶上升時，應停藥；停藥后，如癥狀消除時，可再給予半量。⑦用藥期間應定期查血象、肝腎功能。腎功能不全者如必須用藥時，應調整劑量。
1)5-甲基-2，4-二(三甲基硅氧基)嘧啶(2)
胸腺嘧啶(25.0g，198mmol)，六甲基二硅烷胺(120mL)，二甲基甲酰胺(5mL)混合，攪拌，加熱回流至溶液變澄清，約3h，常壓蒸去大部分未反應的六甲基二硅烷胺，減壓蒸餾，收集餾份127.0129.0℃/18mmHg，得到無色透明的液體(50.8g，)，收率95%.
2)5-甲基-2'，3'，5'-三乙酰基尿苷(3)
四乙酰核糖(45.0g，141mmol)溶于二氯乙烷(150mL)，氮氣保護下，加入5-甲基-2，4-二(三甲基硅氧基)嘧啶(42.0g，155mmol)，冰鹽浴冷卻至0℃，攪拌下滴加無水四氯化錫(40.5g，155mmol)二氯乙烷(50mL)溶液，加畢，自然升至室溫，攪拌反應12h.攪拌下加入飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)，分去水層，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸去溶劑.得到產品56.0g，收率98%。
3)5-甲基尿苷(4)
5-甲基-2'，3'，5'-三乙酰基尿苷(56.0g，138mmol)溶于飽和氨甲醇溶液(140mL)，室溫攪拌反應，TLC跟蹤，反應結束后，蒸去溶劑，精制后得到5-甲基尿苷31.0g，收率84%.熔點：180.0181.0℃。
4)5-甲基-2'，3'，5'-三甲磺酰尿苷(5)
5-甲基尿苷(12.8g，50mmol)溶于吡啶(75mL)，冰浴冷卻，攪拌下滴加甲磺酰氯(17.4mL，152mmol).加畢，保溫攪拌反應至薄層層析顯示反應結束.將反應液倒入攪拌的冰水(500g)中析出灰白色固體，繼續攪拌5min過濾，水洗.蒸干溶劑，得到淡黃色固體22.4g，收率91%。
5）5-甲基-3'-甲磺酰-5'-苯甲酰-2，2'-環尿苷(6)
5-甲基-2'，3'，5'-三甲磺酰尿苷(22.4g，45.4mmol)，苯甲酸鈉(22.6g，157mmol)，乙酰胺(130.0g)混合，攪拌，加熱至115℃，保溫1.5h.反應液倒入攪拌的1200g冰水中，析出白色固體，抽濾，水洗2次，每次50mL，干燥得到產品16.1g，收率84%。
[1] 司他夫定的合成
[2] 袖珍新特藥手冊
[3] 醫師案頭用藥參考