305-84-0/肌肽與抗衰老

肌肽作為一種二肽，被發現在細胞及動物體水平上具有抗衰老活性。本綜述討論了肌肽發揮抗衰老作用的可能機制，并對二肽是否有益于人體提出了一些觀點。肌肽可能的生物活性包括活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的清除劑、鋅和銅離子的螯合劑以及抗糖基化和抗交聯活性。肌肽與有害醛如丙二醛、甲基乙二醛、羥基壬烯醛和乙醛等發生反應的能力也可對其保護功能起到貢獻。從生理學而言，肌肽可輔助抑制糖尿病的某些并發癥以及缺血再灌注損傷的有害后果，而最可能的原因就是它的的抗氧化和羰基清除功能。另外，更多的是一種推測，認為肌肽可能具有的功能還包括抑制轉谷酰氨酶、通過影響蛋白酶體活性或誘導蛋白酶及應激蛋白的基因表達介導對蛋白水解的刺激、對皮質激素合成的正調節、刺激蛋白質修復，以及對與去乙酰化酶sirtuin和聚ADP核糖多聚酶(PARP)活性有關的ADP-核糖代謝過程產生影響。簡要討論了肌肽對于糖尿病并發癥、神經退行性病變、癌癥及其他與老化相關的病理可能起到保護作用的根據。

引言

肌肽(β-丙胺酰-L組氨酸)及相關化合物高肌肽和鵝肌肽，連同它們的N-乙酰化產物( 結構式見圖3.1) ， 都是在哺乳動物、鳥類和魚類(Abe, 2000;Bonfanti et al., 1999; de Marchis et al., 2000; Lamas et al., 2007;Tsubone et al., 2007)中常見的二肽。這些化合物的一個顯著特征是它們常常在相對較高的濃度水平下存在(表 3.1)。

肌肽與神經組織也有聯系，包括大腦，大腦中肌肽主要集中于嗅葉中(Bonfanti et al.,1999; de Marchis et al., 2000)。但是，人體腦脊髓液中所含的為高肌肽，而非肌肽 (Huang et al., 2005)。

肌肽可能的功能

盡管肌肽早在100多年前即已為人們所發現，但關于其功能仍有許多待揭示的方面；實際上肌肽和高肌肽已被刻畫為被忽視和神秘的二肽類物質(Bauer, 2005)。對于肌肽對抗由離散實體(氧自由基、活性氮、糖基化試劑、有害醛、有毒金屬離子)介導引起的多種損害的防護作用，以及改善與衰老有關的狀況，研究人員已報道了眾多的例子。肌肽已被證實可保護多種細胞免受缺血再灌注損害，例如在大鼠的肝臟(Fouad et al., 2007; Fujii etal., 2003)、腎臟(Kurata et al., 2006)、心臟(Alabovsky et al., 1997; Lee et al.,1999; Zaloga and Siddiqui, 2004)以及大腦(Dobrota et al., 2005)中。肌肽在糖尿病、骨質疏松、神經退行性病變、創傷愈合以及視力、聽力和免疫功能下降等相關方面也被發現具有防護活性。肌肽可能的生化功能(Quinn et al., 1992)包括pH調節、免疫刺激、創傷愈合劑、抗氧化劑、金屬離子螯合劑、羰基清除劑和抗糖基化劑。

但是在這些生化功能中，有一部分的機理依據極為不同。

肌肽與抗衰老的部分關系

1.肌肽與老化

之前有報道提出，肌肽可能是一種抗老化劑(Boldyrev et al., 1999a;Hipkiss, 1998; Hipkiss et al., 2001)。這一認為的提出是基于：(i) 澳大利亞在1990年左右完成但最終發表于1994年的一份觀察報告，其中認為肌肽不止能延緩培養人成纖維細胞的衰老，還可以通過促進復壯而逆轉衰老的表型(McFarland and Holliday, 1994, 1999)，和(ii) 俄羅斯實驗室在1980年代和1990年代對于二肽抗氧化活性及對心臟和腎臟缺血性病變的防護功能進行的一項實質研究(參見 Boldyrev, 1993; Boldyrev et al., 1993, 1995, 1997;Quinn et al., 1992; 及其中的參考文獻)。后來的一項研究表明，含有肌肽的成纖維細胞可保護端粒免遭縮短(Shao et al., 2004)。之后在加速衰老的小鼠和果蠅中觀察到肌肽的抗老化功效(Yuneva et al., 1999, 2002)。肌肽似乎與長壽命、分裂期后的組織比如肌肉和神經特定相關，這一點至少與二肽不會危及細胞存活并有助于保證其長壽命的觀點相一致。

2.肌肽與引起老化的原因

對于老化原因的解釋仍存有一定程度的爭議。首先，生物老年學家反對老化是一種隨著生長和發育的基因編程過程的觀點，因為大多數野生動物都在明顯變老之前死于掠奪、饑餓或疾病。因此特別針對老化編程的基因選擇將不具有任何進化優勢。更為普遍的意見是，老化是分子自體平衡崩潰的結果，而崩潰是由于所有細胞和機體持續遭受的不穩定力量(內源或外因性)的慢性作用效應。換言之，有機體的存活時間進化到足夠長以復制它們的基因，而在這段時間內熵變必須得到控制或其效應必須被消除。因此，我們稱之為衰老的這些變化被認為并不具有進化意義，而是長壽基因最終衰竭而產生的結果，長壽基因的功能則是確保足夠的存活時間令有機體成功復制。有機體的長壽命與其抵御某些外應力比如熱或輻射的能力之間常常存在相關性，這與前述觀點相一致。

對于衰老原因的解釋，已提出了多個可能的機理。這些機理包括環境和內源因素通過引起遺傳性改變(例如DNA損傷和端粒縮短)、修改基因表達、增加氧化應激、損害能量供給和促進差異蛋白積聚來影響有機體的存活能力。有證據表明肌肽至少在一定程度上可對這些引起衰老的可能原因起到改善作用 (Hipkiss, 1998)。