30414-53-0/丙酰乙酸甲酯的應用

概述^[1][2]

丙酰乙酸甲酯又叫3-氧代戊酸甲酯,屬于β-酮酸酯(β-keto esters)，是多種藥物的重要有機合成中間體，可由溴乙酸甲酯和丙腈一步制備得到。

制備^[1]

鋅箔(6.5g)、四氫呋喃40ml和CuBr 0.3g加熱到35℃，滴加溴乙酸甲酯 15.3g，混合攪拌反應1h。開始滴加丙腈5.5g，滴加完畢后，混合攪拌3小時， 冷卻到0℃，滴加10％硫酸溶液，維持pH＝3～4，強烈攪拌3小時。反應液加乙 酸乙酯，分層，真空蒸餾得丙酰乙酸甲酯10.4g。1H-NMR分析，確證為所需產物。

應用^[2-3]

溴丁酮是重要的生物醫藥中間體，可廣泛應用于各種藥物的合成當中。其分子量小，結構獨特，可以衍生出多種下游產品，就有廣泛的用途。CN201410682921.0報道了以丙酰乙酸甲酯為起始原料，經過氯代、脫羧反應后得到氯丁酮，然后溴代得到溴丁酮，總收率可達到50％以上，具體反應路線如下：

具體步驟可以為：

(1)氯代反應

將丙酰乙酸甲酯溶于無水二氯甲烷中，降溫至2℃滴加二氯亞砜，滴加完畢后升至室溫25℃，攪拌8小時，TLC檢測反應完全；將反應液直接濃縮得到產品2；

(2)脫羧反應

將化合物2溶于質量濃度為35％的鹽酸中，攪拌均勻，升溫至80℃攪拌3小時，TLC檢測反應完全；停止加熱降至室溫，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機相，用碳酸鈉溶液洗滌，調至堿性，用分液漏斗分液，用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈣干燥，濃縮后得到產品3；

(3)溴化反應

將化合物3溶于四氫呋喃中，加入溴化苯，攪拌均勻，加熱回流8小時，TLC檢測反應完全；降至室溫，將反應液過濾后，濾液濃縮干得到產品4。

2.托度酸甲酯(1，8-二乙基-1，3，4，9- 四氫吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸甲酯)是合成依托度酸的重要中間體。

CN200710015592.4報道了一種制備吲哚類非甾體消炎鎮痛藥依托度酸化合物的一種中間體依托度酸甲酯化合物的制備新工藝。是由7-乙基色氨醇與丙酰乙酸甲酯反應，其特征是：反應溶劑采用C1~C2的低級醇和苯類化合物組成的混合溶劑，反應是在酸的催化作用下進行，反應結束后，將酸層分出，有機相用堿水中和、濃縮、重結晶制得。該工藝穩定，收率高，質量好，轉化率幾乎達到100%。操作簡單，反應步驟少，母液可連續套用，三廢少，生產成本低，適合工業化生產。

主要參考資料

[1][中國發明,中國發明授權] CN200410089255.6 β-酮酸酯的合成方法

[2][中國發明] CN201410682921.0 一種制備溴丁酮的方法

[3][中國發明,中國發明授權] CN200710015592.4 依托度酸甲酯的制備方法