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3027-13-2 / 3-甲氧基苯基丙酮的制備及應用

背景及概述[1][2]

3-甲氧基苯基丙酮可用于合成香料,也用于合成鹽酸他噴他多。鹽酸他噴他多(tapentadol hydrochloride),化學名為3-[(1R,2R)-3-(二甲胺 基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚鹽酸鹽,用于解除成人中樞神經系統的中至重度急性疼痛,臨床療效良好。3-甲氧基苯丙酮是合成鹽酸他噴他多的關鍵中間體。如果吸入3-甲氧基苯基丙酮,請將患者移到新鮮空氣處;如果皮膚接觸,應脫去污染的衣著,用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚,如有不適感,就醫;如果眼晴接觸,應分開眼瞼,用流動清水或生理鹽水沖洗,并立即就醫;如果食入,立即漱口,禁止催吐,應立即就醫。

目前,國內外3-甲氧基苯丙酮工業化生產的傳統工藝,采用3-羥基苯丙酮與硫酸二甲酯反應得到3-甲氧基苯丙 酮,成本高,副產物多,收率低,硫酸二甲酯毒性大,工業化生產困難。因此尋求工藝先進,產成本低,開發3-甲氧基苯丙酮生綠色產工藝勢在必行。

制備[1][2]

方法1:一種3-甲氧基苯丙酮的綠色合成方法。為解決上述技術問題,本發明采用以下技術方案:在裝有回流冷凝管、滴液漏斗的反應器中加入鎂粉、無水三氯化鋁,從滴液漏斗中緩慢加入間甲氧基溴苯和四氫呋喃(THF)混合溶液,控制反應液溫度30-80℃,使溶液一直 保持微沸狀態,滴加完畢后加熱回流0.5-1.0h,保證鎂反應完全,得到格氏試劑。攪拌下,將 丙腈緩慢慢滴加到格氏試劑中,滴加完后,再反應1.0-2.0h。反應完畢,冷水浴下緩慢滴加 3mol/L的鹽酸,分解加成產物,分出無機相,有機相經常壓蒸餾除去THF,減壓蒸餾,得到3- 甲氧基苯丙酮。

方法2:3-甲氧基苯丙酮的制備工藝,其特征在于,本制備工藝包括下述步驟:

1)3-甲氧基苯甲酸的制備:在容器中加入水、固體NaOH、間羥基苯甲酸和硫酸二甲酯進行醚化反應,然后再加入酸性溶液進行酸化處理,經離心和烘干處理后獲得3-甲氧基苯甲酸;

3-甲氧基苯基丙酮的制備及應用

2)3-甲氧基苯甲酰氯和間甲氧基苯甲酰胺的制備:在容器中加入上述的間甲氧基苯甲酸和甲苯,并將兩者混合均勻,然后加入氯化亞砜進行酰氯化反應,獲得含有間甲氧基苯甲酰氯的混合液;在另一容器中加入氨水及冰塊,然后將上述含有間甲氧基苯甲酰氯的混合液放入進行冰解,經離心、水沖洗、瀝干和烘干處理后獲得間甲氧基苯甲酰胺;

3-甲氧基苯基丙酮的制備及應用

3)間甲氧基苯甲腈的制備:在容器中加入間甲氧基苯甲酰胺、乙腈和三氯氧磷形成含有間甲氧基苯甲酰胺的混合液;在另一容器中加入冰水,然后將上述含有間甲氧基苯甲酰胺的混合液放入進行水解,經分層洗滌和蒸餾后獲得間甲氧基苯甲腈;

4)3-甲氧基苯丙酮的制備:在容器中加入鎂屑、四氫呋喃、甲苯和溴乙烷,然后加入間甲氧基苯甲腈,獲得含有間甲氧基苯甲腈的混合液;在另一容器中將上述含有間甲氧基苯甲腈的混合液進行酸化處理,經分層、萃取水洗和蒸餾即得3-甲氧基苯丙酮成品。

3-甲氧基苯基丙酮的制備及應用

應用[2][3]

3-甲氧基苯丙酮是用于生產藥物他噴他多的關鍵中間體。他噴他多是一種新穎的作用于中樞神經系統的口服止痛藥物,它有兩種作用機制:一種是作用于阿片μ2受體,通過改善疼痛感覺和情感因素,抑制疼痛在脊髓中的傳遞,從而影響和控制感知疼痛的大腦皮層部位的活動;另一種是對去甲腎上腺素重攝取的抑制作用,抑制其重吸收進入神經細胞,從而提高大腦中的去甲腎上腺素水平,同樣也起到鎮痛作用。

他噴他多不依賴代謝活化作用,沒有代謝活化產物,對各種急性炎癥和神經痛均具有強效作用,其效能介于嗎啡和曲馬多之間,靜脈注射和口服均可獲得較高的血藥濃度,與嗎啡相比更不易產生鎮痛耐受性和依賴性。藥代動力學研究表明,他噴他多的口服絕對生物利用度為32%,且代謝穩定,幾乎可全部代謝為無活性的結合物,大約在5d后代謝達到平衡。

主要參考資料

[1] 李德江;周洋;王龍;張諾諾;鄭開波;李秀榮.一種3甲氧基苯丙酮的合成方法. CN201610924744.1,申請日20161024

[2] 唐保清;秦國宏;付志明;居名.間甲氧基苯丙酮的制備工藝. CN200910035465.X,申請日20090928