1.銀屑病

2.座瘡

3.皮膚T淋巴細(xì)胞瘤

4.皮膚光老化

5.遺傳性角化性皮膚?。呼~(yú)鱗病；毛囊角化??；毛發(fā)紅糠疹；掌躊角皮病

6.皮膚腫瘤：卡波西肉瘤；上皮腫瘤

7.其他 低劑量口服維A酸(10-30mg/d)對(duì)口腔和皮膚扁平苔鮮有效?？诜惥SA酸可治療泛發(fā)性環(huán)狀肉芽腫、嗜酸性膿疤性毛囊炎及與HIV相關(guān)的嗜酸性毛囊炎。口服阿維A(20-30mg/d)治療嚴(yán)重的硬化萎縮性苔鮮和外陰硬化萎縮性苔鮮有效。此外,維A酸類(lèi)藥物還可治療慢性角化過(guò)度性濕疹、皮膚淀粉樣變、結(jié)節(jié)性癢疹、黑棘皮病、芽生菌病樣膿皮病、甲周疣、朗格漢斯細(xì)胞增生癥等。

下面，讓我們來(lái)詳細(xì)了解維A酸：

【概述】

維A酸（retinoic acid，RA）又稱(chēng)維甲酸、全反式維A酸,是體內(nèi)維生素A的中間代謝產(chǎn)物,主要影響骨的生長(zhǎng)和上皮代謝,促進(jìn)表皮細(xì)胞增生、分化、角質(zhì)溶解、抑制腫瘤等。臨床上常被廣泛地用于皮膚病的治療。

【分類(lèi)】

依據(jù)維A酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可將其分為3類(lèi)：

1.非芳香族類(lèi)（第一代） 第一個(gè)由維生素A（視黃醇）合成的全反式視維A酸即維A酸，由于口服療效不如維生素A，因此多作為外用藥。13-順-維甲酸，又稱(chēng)異維A酸，可以口服或外用，主要用于痤瘡的治療。另外9-順-維甲酸，又稱(chēng)阿利維A酸（alitretinoin），制備成0.1%凝膠外用于卡波西肉瘤。

2.單芳香類(lèi)衍生物（第二代） 70年代發(fā)現(xiàn)單芳香類(lèi)維A酸衍生物阿維A酯及其游離酸性代謝產(chǎn)物阿維A組成第二代維A酸，將第一代維A酸治療指數(shù)提高10倍，為銀屑病及眾多角化性皮膚病系統(tǒng)治療帶來(lái)了突破性進(jìn)展。由于阿維A脂溶性大大降低，體內(nèi)分布更加均勻，已經(jīng)代替阿維A酯用于臨床治療?！?/p>

3.多芳香類(lèi)衍生物（第三代） 隨著對(duì)核受體RARs和RXRs的認(rèn)識(shí)，圍繞與這些受體結(jié)合特性的研究，進(jìn)一步對(duì)維A酸結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾，形成多芳香類(lèi)結(jié)構(gòu)的第三代維A酸。包括阿達(dá)帕林（外用治療痤瘡）、他扎羅?。ㄍ庥弥委熴y屑病和痤瘡）和貝沙羅汀（bexarotene，外用及口服治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤）。阿達(dá)帕林是萘酸的衍生物，它具有一種非甾體類(lèi)抗炎劑（NSAID）結(jié)構(gòu)，具有維生素A類(lèi)的特征?！?/p>

【作用機(jī)理】

1.維A酸受體(retinoicacidreceptors,AR)　

維A酸類(lèi)藥物是通過(guò)維A酸受體發(fā)揮藥理作用的,受體選擇性維A酸的研制成功并應(yīng)用于臨床就是這方面研究取得的成果之一。維甲酸受體屬于核受體超家族中的一個(gè)子家族,在這個(gè)超家族中還包括甾體類(lèi)、維生素D和甲狀腺激素受體及過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體、昆蟲(chóng)脫皮類(lèi)固醇受體和許多尚未知其配體的孤兒受體。

2.調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞分化和增殖作用　

維A酸可通過(guò)調(diào)節(jié)表皮生長(zhǎng)因子的絲裂原作用,使表皮細(xì)胞DNA合成和有絲分裂指數(shù)增加,誘導(dǎo)表皮增生,使顆粒層和棘細(xì)胞層增厚。另一個(gè)重要作用是在表皮細(xì)胞分化后期,通過(guò)影響K1、K10角蛋白酶解、影響絲聚蛋白原至絲聚蛋白過(guò)程及交聯(lián)包膜形成促進(jìn)表皮顆粒層細(xì)胞向角質(zhì)層分化。

3.影響黑色素的生成　

其作用于黑色素細(xì)胞是多位點(diǎn)的,對(duì)酪氨酸羥化酶、多巴氧化酶及二羥基吲哚氧化酶等三型催化酶活性都有抑制作用,從而降低黑色素形成、減輕皮膚色素沉著。它對(duì)正常人黑色素細(xì)胞酪氨酸酶活性和黑色素成分都無(wú)影響。

4.抑制皮脂腺分泌可使皮脂腺的基底細(xì)胞成熟過(guò)程變長(zhǎng),皮脂腺數(shù)目減少,皮脂腺中增殖細(xì)胞的比例下降,導(dǎo)致皮脂合成減少。

5.抗炎作用　

可使中性粒細(xì)胞游走受到抑制,抑制花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生,抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生白三烯及氧化物陰離子,阻礙溶酶體的釋放。

6.免疫調(diào)節(jié)作用　

對(duì)體液免疫及細(xì)胞免疫均有影響,低劑量有免疫刺激作用,高低劑量有免疫抑制作用。可增加皮膚中郎格汗斯細(xì)胞數(shù)目,并能抑制淋巴細(xì)胞增殖。

7.抑制皮膚光老化　

維A酸可糾正或預(yù)防紫外線輻射等有害因素對(duì)真皮結(jié)締組織生化成分及形態(tài)結(jié)構(gòu)引起的異常,刺激皮膚細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成,在真皮上部加速形成新的結(jié)締組織帶。

【藥理作用】

維A酸的藥理作用主要是由RARs和RXRs受體介導(dǎo)的反式激活或轉(zhuǎn)錄抑制表現(xiàn)出來(lái)。反式激活包括配體結(jié)合、形成二聚物（RAR/RXR）、與DNA的相互作用、招募共激活劑和RNA延伸等5個(gè)步驟完成的。不同的維A酸具有不同的受體結(jié)合特性。維甲酸受體依賴(lài)性基因調(diào)控包括：全反式維甲酸（RA）對(duì)RAR的核內(nèi)結(jié)合導(dǎo)致了激活的異二聚體復(fù)合物的形成（顯示為RAR/RXR），通過(guò)與維生素A反應(yīng)元素的啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合，激活復(fù)合物刺激目標(biāo)基因的基因轉(zhuǎn)錄。雖然有更多的蛋白質(zhì)參與，維A酸受體和核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1（AP-1）之間的相互作用，形成的蛋白質(zhì)復(fù)合物抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。

維A酸類(lèi)藥物具有以下藥理作用：①調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化，抗異常角化；②改變細(xì)胞粘附性；③誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，是抑制皮脂腺功能及抗腫瘤的重要機(jī)制；④抗炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)，特別是具有影響Toll樣受體表達(dá)和調(diào)節(jié)多種亞型的T細(xì)胞，從而影響到天然免疫或獲得性免疫；⑤影響細(xì)胞外基質(zhì)代謝；⑥抗血管或淋巴管生成。這些藥理作用成為多種皮膚病特別是皮脂腺相關(guān)疾病、炎癥性疾病、角化性疾病及皮膚腫瘤的重要基礎(chǔ)。外用維A酸類(lèi)藥物還可增加其他局部藥物的滲透.加速皮膚愈合等作用。維生素A也可以用于改善傷口愈合和防止皮膚老化。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

口服RA后直接吸收，與白蛋白結(jié)合進(jìn)入血液中，不儲(chǔ)存于肝臟。大多數(shù)RA的最后代謝產(chǎn)物可能在肝臟形成視黃酸-β葡萄糖苷酸。其代謝與排泄比VitA快，有60%-80%從膽汁排泄，20%從尿中排泄。

【制備方法】

全反式維A酸的合成 1.C5醛酯的合成 在三口燒瓶中投入93g亞磷酸三乙酯，升溫到100℃，滴加氯乙酸甲酯55g，滴加完后回流反應(yīng)2h，取樣GC分析反應(yīng)完后，降溫到50℃以下，減壓脫前份，得105g膦酸酯(二乙膦基乙酸甲酯)。降溫到室溫后，加入400mL正庚烷，60g丙酮醛縮二甲醇，維持溫度0℃以下滴加250g濃度為15%的甲醇鈉/甲醇溶液，滴畢保溫反應(yīng)2h，加300mL水洗滌，有機(jī)層用300mL/次水洗滌二次。室溫條件下，往有機(jī)層滴加250mL濃度為10%稀鹽酸溶液，滴畢攪拌2h，HPLC檢測(cè)水解完成后，靜置分層，有機(jī)層用300mL/次水洗滌二次。無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層待用。

圖1為C5醛酯的合成

2.全反式維A酸的合成 在三口瓶中投入252gC15三苯基膦鹽和100mL正庚烷，攪拌溶解后，滴加400mL含57.5gC5醛酯的正庚烷溶液，混合后冷卻，溫度0℃以下滴加300g濃度為15%的甲醇鈉/甲醇溶液，滴完后室溫條件下反應(yīng)3h后取樣分析，反應(yīng)完后加500mL水洗滌，有機(jī)層再用300mL/次水洗滌二次。有機(jī)層減壓脫溶，加入500mL甲醇溶解，再加100g水和40g氫氧化鈉，升溫到60℃回流反應(yīng)3h，HPLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，加入750g濃度為30%的醋酸水溶液，有大量的淡黃色固體析出，冷到5℃，過(guò)濾得到150g全反式維A酸粗品。用500mL正庚烷溶解全反式維A酸粗品，并用300mL/次水洗滌三次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓脫溶后，加入300mL乙酸乙酯－5℃結(jié)晶，得60g全反式維A酸純品。

圖2為全反式維A酸的合成

【不良反應(yīng)】

1.系統(tǒng)使用的不良反應(yīng) 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮膚黏膜干燥,唇炎常見(jiàn),也是藥物發(fā)揮作用的標(biāo)志。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為致畸性,1/3有服藥的孕婦可發(fā)生自發(fā)性流產(chǎn)和胎兒畸形,因此對(duì)于育齡期婦女使用維A酸類(lèi)藥物要特別注意,異維A酸服用半年內(nèi),阿維A、阿維A酯服用2年內(nèi)應(yīng)避免妊娠。男性服用維A酸類(lèi)藥物雖然未發(fā)現(xiàn)對(duì)其精子產(chǎn)生影響,但由于臨床資料有限,一般建議計(jì)劃近期妊娠的男性禁止使用此類(lèi)藥物。骨骼和肌肉毒性一般見(jiàn)于長(zhǎng)期大劑量使用維A酸患者,尤其是兒童。其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)有血脂升高,肝功能異常,使用期間忌酒,低脂飲食,應(yīng)定期監(jiān)測(cè),檢測(cè)結(jié)果高于正常值2倍以土應(yīng)停藥,一般停藥后可恢復(fù)正常。其他還有中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變、血液毒性,但發(fā)生率較低。

2.局部外用不良反應(yīng) 主要為皮膚黏膜的刺激反應(yīng),表現(xiàn)為紅斑、脫屑、干燥、瘙癢、灼燒感、刺痛感等,多發(fā)生在治療中的第1個(gè)月,其嚴(yán)重程度與劑量呈正相關(guān)?？上炔捎玫蜐舛?、小面積治療,讓機(jī)體適應(yīng)后再擴(kuò)大面積,提高濃度,若刺激反應(yīng)嚴(yán)重,可外用糖皮質(zhì)激素以緩解癥狀。

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