300-08-3 / 檳榔堿的檢測方法

背景及概述^[1][2]

檳榔堿（Arecoline）化學名為“N-甲基-1,2,5,6-四氫煙酸甲酯”，其結構如(式Ⅰ) 所示，它是一種M、N受體激動劑，對中樞神經系統有抗膽堿作用，也可作為合成其它M受體激動劑的原料。因此，檳榔堿是一種有著很大應用價值的化合物。

制備^[1]

美國專利US2506458較早地介紹了檳榔堿的合成方法，它是以3,3’-亞氨基二丙腈為原料，經N-甲基化、腈解、縮合環化、催化氫化等步驟制得檳榔堿。這種方法原料難得、制備過程比較繁瑣，目前人們已經不再使用。

文獻Compt.rent.1951,233,1200-1202及KhimFarmZh,1976,10(11):90-91 及J.Org.Chem.1955,1761-1766和美國專利US6132286介紹檳榔堿的另一條制備路線，即：以煙酸（式Ⅱ）為原料，經過酯化、N-甲基化，然后在相應的酸堿性條件下用NaBH4等還原劑進行還原，其工藝路線如(式Ⅲ)所示。由于該方法所使用的原料都是工業化產品，整個操作過程較為簡單，因而這條制備路線業已成為現有技術中檳榔堿的主要制備方法。而且，采用這條工藝路線還可以以異煙酸等為原料，制備檳榔堿類似物（J.Org.chem.1955,1761- 1766）。

CN201510832564.6提供一種工藝路線短、操作 方便、原料價格低的制備檳榔堿或者檳榔堿類似物的方法。本發明的目的通過以下技術解決方案來實現：一種檳榔堿的制備方法，包括以下步驟：

（式Ⅳ）（式Ⅴ）

①在有機堿的存在下，式Ⅳ所示化合物在有機溶劑中，與能夠提供烷基的化合物同時進行酯化和烷基化反應；

②加入水和還原劑，使步驟①所得中間產物進行還原反應；

③分離水層和有機層，洗滌、提取，合并、濃縮有機相，即得式Ⅴ所示一種檳榔堿。

〖實施例〗

50g（0.406mol）的煙酸，45.2g（0.447mol）三乙胺加入500ml甲苯中，升溫70℃，在此溫 度滴加112.6g（0.894mol）硫酸二甲酯，滴加完畢，升溫到100℃，反應3Hr，冷卻至室溫。由于 硼氫化反應是在苯、水混合溶液中進行（文獻J.Org.chem.1955,1761-1766），上一步的反應物不必經過處理得到純的N-甲基煙酸甲酯或N-甲基煙酸甲酯硫酸單甲酯即可進行硼氫 化反應。向上述反應后形成的體系當中加入500ml水，35-38℃下加入31gNaBH4（0.82mol）， 1hr左右分批加完，加完后室溫反應4小時。整個反應過程如式Ⅵ所示：

然后靜置分層，有機相為甲苯層，水層用200ml甲苯洗滌一次，合并甲苯層，用 200ml水洗滌一次，再用10％鹽酸100ml提取兩次；合并水層用40％濃度的NaOH調節PH至 12，再用100ml甲苯提取兩次。最后合并甲苯層，用10ml水洗滌一遍減壓濃縮至干，得22g 檳榔堿，收率35％，NMR圖譜見圖。1HNMR（CDCl₃）δ：7.00（t，1H，CH），3.73（s，3H，-COOCH3）， 3.18(s，2H，-CH2-)，2.45(s，3H，N－CH3)，2.40—2.55（t，4H，-CH2-）。

應用^[2]

CN201510699914.6提供一種含有百里香酚與檳榔堿的殺蟲殺菌劑，特別是含有百里香酚、檳榔堿的殺蟲殺菌劑的配方及其制備方法。該殺蟲殺菌劑，由下述重量百分含量的組分組成：百里香酚1%~45%，檳榔堿1%~25%，余量為助劑。鑒于市場上的兼顧殺蟲殺菌作用的農藥種類極少，本發明一但投入生產使用，將為廣大農戶節省不少成本，且本發明所用的主要成分都是從大自然提取出來的植物源成分百里香酚及檳榔堿，在自然環境下能分解，對作物及環境無污染，屬于綠色農藥。本發明含百里香酚和檳榔堿兩種活性組分具有協同增效作用，這就避免使用過程中病害產生抗性和防治對象單一。

檢測方法^[4]

檳榔堿是檳榔的主要生物堿成分，被認為是檳榔產生毒性作用的主要成分。化妝品中檳榔堿檢測是化妝品安全性的重要保障措施之一，目前較多采用直接的化合物檢測方法，但是，在實際應用中，化妝品中的檳榔堿與配方成份混合后，在進行檢測時與直接化合物檢測有較大差別，會影響檢測的精確度。與標準化合物相比，化妝品標準物質不但具有準確量值的測量標準，還具有一種或多種足夠均勻和很好的確定了的特性量值，具有量值的溯源性，對提高化妝品生產、化妝品檢驗的檢測水平、統一測量值、對于建立的化妝品檢驗方法進行評價以及做好人員考核與管理工作規范等都具有重要意義。

CN201210534463.7提供一種用于檢測化妝品中檳榔堿的標準物質的配制方法，其特征在于：將檳榔堿的丙二醇溶液與化妝品膏霜混合，形成用于檢測化妝品中檳榔堿的標準物質，其中，化妝品膏霜的配方按重量百分比計為：A相：硬脂酸酯3-5；十六十八醇2-4；26#白油10-14；B相：丙二醇38-42；卡波姆0.1-0.3；去離子水36-42；C相：三乙醇胺0.1-0.3；D相：苯氧乙醇及乙基己基甘油1.25-1.30；所述檳榔堿在標準物質中的濃度達到50μg/g。優點是：將檳榔堿與化妝品膏霜混合，形成用于檢測化妝品中檳榔堿的標準物質，該標準物質與實際使用時含有檳榔堿的化妝品樣品相同，從而使得對化妝品中檳榔堿的檢測更符合實際應用的狀態，并且使檢測更兼準確。

主要參考資料

[1] CN201510832564.6 一種檳榔堿的制備方法

[2] CN201810393642.0 一種檳榔堿的提純方法

[3] CN201510699914.6一種含有百里香酚與檳榔堿的殺蟲殺菌劑及其制備方法

[4] CN201210534463.7用于檢測化妝品中檳榔堿的標準物質的配制方法