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29632-74-4 / 2-氟-4-碘苯胺的制備

背景與概述[1]

2-氟-4-碘苯胺是染料工業中最重要的中間體之一,在染料工業中可用于制造酸性墨水藍G、酸性媒介BS、酸性嫩黃、直接橙S、直接桃紅、靛藍、分散黃棕、陽離子桃紅FG和活性艷紅X?SB等;在有機顏料方面有用于制造金光紅、金光紅g、大紅粉、酚菁紅、油溶黑等。在印染工業中用于染料苯胺黑;在農藥工業中用于生產許多殺蟲劑、殺菌劑如DDV、除草醚、毒草胺等;苯胺是橡膠助劑的重要原料,用于制造防老劑甲、防老劑丁、防老劑RD及防老劑4010、促進劑M、808、D及CA等;也可作為醫藥磺胺藥的原料,同時也是生產香料、塑料、清漆、膠片等的中間體;并可作為炸藥中的穩定劑、汽油中的防爆劑以及用作溶濟;其它還可以用作制造對苯二酚、2?苯基吲哚等。

2-氟-4-碘苯胺也是生產農藥的重要原料,由苯胺可衍生N?烷基苯胺、烷基苯胺、鄰硝基苯胺、環己胺等,可作為殺菌劑敵銹鈉、拌種靈、殺蟲劑三唑磷、噠嗪硫磷、喹硫磷,除草劑甲草胺、環嗪酮、咪唑喹啉酸等的中間體。

2-氟-4-碘苯胺是一種苯胺衍生物,可以用來合成抗憂郁、抗腫瘤、和抗菌的藥物等。

2-氟-4-碘苯胺的制備

2-氟-4-碘苯胺

應用[3]

制備卡比替尼:

將[2,3,4-三氟苯基][3-羥基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮雜環丁基]甲酮與2-氟-4-碘苯胺在縛酸劑堿和溶劑組成的體系中進行取代反應,然后進行脫氨基保護反應,得到卡比替尼。

制備[2]

合成2-氟-4-碘苯胺

二異丙基胺(13毫升,91.0毫摩爾)溶于四氫呋喃(100毫升),氮氣保護下,于?20℃滴加2.5M正丁基鋰溶液(36.4毫升,91.0毫摩爾)。滴畢,0℃攪拌30分鐘。然后,滴加鄰氟碘苯(18.4g,82.8毫摩爾)的四氫呋喃(50毫升)溶液,于?70℃繼續攪拌1小時。加入干冰(50g),自然升至室溫并攪拌過夜。100毫升水加入到上述反應混合物中,分除有機相。水相用濃鹽酸酸化至pH1~2,乙酸乙酯萃取三次,無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮,得到黃色固體2-氟-4-碘苯胺15.5g,產率:70.5%。

合成2?氟?4?碘苯基氨基甲酸叔丁酯

化合物(2)(13.3g,50.0毫摩爾)、三乙胺(20.8毫升,150.0毫摩爾)和DPPA(26.7g,100.0毫摩爾)溶于叔丁醇(50毫升)和甲苯(50毫升),加熱至80℃,攪拌過夜。減壓蒸餾,殘留物經硅膠柱層析(200~300目,石油醚∶乙酸乙酯=100∶1~20∶1),真空干燥得無色液體2?氟?4?碘苯基氨基甲酸叔丁酯9.31g,產率:55.3%。

合成2-氟-4-碘苯胺

化合物2?氟?4?碘苯基氨基甲酸叔丁酯(9.31g,27.7毫摩爾)溶于甲醇(50毫升),加入濃鹽酸(10毫升),室溫攪拌3小時。減壓蒸除甲醇,飽和碳酸氫鈉溶液堿化至pH8~9。乙酸乙酯萃取,無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮,得到灰白色固體2-氟-4-碘苯胺6.6g,產率:100%。

1H?NMR(DMSO?d6,400MHz):δ6.35~6.49(2H,m),δ7.01(1H,d),δ4.19(2H,brs)。

分離提純

1)選取2-氟-4-碘苯胺占總質量份數的85%的2-氟-4-碘苯胺和2-氟-3-碘苯胺混合物為原料,并將其研磨成粉,得A品;

2)將A品放入結晶器內,然后開啟結晶器,對A品加溫至45℃,使A品完全熔融,得B品;

3)將B品以1.5℃/h的速率降溫使其結晶,達到結晶終溫20℃后進行養晶8小時,然后放 出母液,得C品;

4)將C品以1.5℃/h的速率逐步升溫發汗,直到發汗終溫25℃時,放出汗液,剩余晶體即為提純的2-氟-4-碘苯胺。

主要參考資料

[1]邵東, & 邵文祺. 2-氟-3-碘苯胺的制備方法.

[2] 陳云華, 周旭榮, & 白驊. (2010). 抗腫瘤藥物舒尼替尼的新合成方法. 中國藥物化學雜志(02), 27-29.

[3] 高敏. (2013). 鄰鹵苯胺合成2-巰基苯并噻唑類化合物的催化反應研究. (Doctoral dissertation, 內蒙古工業大學).