294-90-6 / 輪環藤寧的制備和應用

背景及概述^[1-2]

輪環藤寧，化學名稱為1,4,7,10-四氮雜環十二烷，是有機合成中間體，尤其是合成金屬離子大環螯合劑的前體化合物。例如輪環藤寧用于合成造影劑釓布醇，對顱腦和脊髓磁共振造影成像，能夠準確地確定腫瘤等病灶的確切位置。在醫學研究領域有巨大潛力。

制備^[1]

中間體的合成：

干燥反應釜中，投入DMF1600kg、二乙烯三胺100kg、二乙醇胺100.2kg、碳酸鉀1382kg，20-25℃攪拌30min后，開始滴加苯磺酰氯，20-25℃，3h滴完1070kg，升溫至30℃反應攪拌3h，繼續升溫至110-115℃保溫反應12h，減壓回收DMF溶劑至干，往反應釜內加入熱水2800kg，80℃攪拌2h后，趁熱過濾，濾餅用水洗至中性，烘干得到灰白色或淡黃色固體中間體650kg，收率91％(二乙烯三胺計算)。

輪環藤寧的合成：

中間體650kg、濃硫酸3250kg，投入干燥反應釜中，升溫至90℃，反應60h，保溫結束，降溫至20℃，開始滴加3000kg無水乙醇，攪拌析出大量灰白色固體，少量無水乙醇漂洗后，濾餅投入裝有2000kg甲苯的反應釜中，滴加30％液堿調節至料液水層pH≥11，30min復測pH≥11不變后，過濾除去固體，再將液體下層水相分去，開始濃縮甲苯料液至1/4，冷凍至-2℃，濾出固體結晶，烘干得到輪環藤寧產品104kg，收率73％。

應用^[2]

釓布醇是一種新型的強效磁共振成像對比劑，被批準用于人體多個部位的對比增強磁共振成像(CE-MRI)診斷，包括腦、脊髓、血管、肝和腎。此外，釓布醇含有高濃度的離子態T1-弛豫效能，鑒于其高濃度和高弛豫效能，在所有含釓對比劑中顯示了每毫升最高的短T1效能，這使得其擁有優異的圖像質量，并具備使用劑量更小的實用優點。

以輪環藤寧單甲醛為起始原料，與溴乙酸叔丁酯進行烷基化反應，然后將烷基化產物水解，得到釓布醇的關鍵中間體三羧酸鹽；三羧酸鹽與4,4-二甲基-3,5,8-三氧雜二環[5.1.0]辛烷反應，然后將反應產物與釓離子源進行絡合反應，使用溶劑進行重結晶，可得到較高純度和良好收率的釓布醇。

參考文獻

[1][中國發明]CN201810593472.0一種一鍋法合成輪環藤寧的方法

[2][中國發明]CN201810004629.1一種高收率釓布醇的制備方法