29216-28-2 / 美喹他嗪的制備

背景及概述^[1]

美喹他嗪(mequitazine)由法國Aventis公司研發，商品名為Primalan，于1976年在法國上市，目前已在20多個國家銷售。美喹他嗪選擇性地阻斷H1受體，具有中等強度的抗組胺作用，臨床上主要用于治療蕁麻疹、過敏性鼻炎、濕疹和皮炎等。

藥效學^[2]

對外周H₁受體有選擇性抑制作用，抑制肥大細胞脫顆粒是本品的最大特點，可調節迷走神經的緊張性，并可抑制復發。

藥動學^[2]

口服后體內吸收較快，6h血藥濃度達峰值，半衰期18h，38h被消除。主要在肝臟代謝，從膽汁排出體外。

臨床應用^[2]

用于過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹、花粉癥等，也用于結膜炎、昆克氏水腫、哮喘、各種皮膚瘙癢、濕疹等。

制備^[1]

以3-奎寧酮和吩噻嗪為起始原料，經縮合制得美喹他嗪的關鍵中間體10-(3-羥基-1-氮雜雙環[2，2，2]辛-3-基甲基)-吩噻嗪(4)，4再經氯代、消除、Pd-C還原制得美喹他嗪。

步驟1：吩噻嗪鈉鹽(2)的合成

將吩噻嗪132.5g(665mmol)、甲苯800mL、N，N-二甲基甲酰胺50mL依次加入到2L的三頸瓶中，攪拌使固體溶解，氮氣保護下加入氫化鈉26.6g(60%，665mmol)，升溫，回流反應2h。冷卻至室溫，得暗紅色絮狀物備用。

步驟2：10-(3-羥基-1-氮雜雙環[2，2，2]辛-3-基甲基)-吩噻嗪(4)的合成

氮氣保護下，將DMSO200mL、氫化鈉26.6g(60%，665mmol)加入到1L的三頸瓶中，緩慢升溫至65℃，攪拌30min，直至無氣體放出。降溫至18℃，分次加入三甲基碘化亞砜(TMSOI)175.6g(789mmol)，加畢，繼續攪拌30min，滴加3-奎寧環酮83.1g(665mmol)的甲苯溶液(50mL)，加畢，室溫攪拌1h。將反應液(3)加入到上述吩噻嗪鈉鹽的甲苯溶液中，升溫，回流反應2h。反應畢，冷卻至室溫，加入200mL蒸餾水，分液，有機層用1.7mol·L-1的乙酸溶液萃取，所得酸水層加熱至90℃，滴加5.0mol·L-1的氫氧化鈉水溶液，調節pH8.0～9.0，析出固體，冷卻至室溫，過濾，濾餅用蒸餾水洗滌至中性，干燥，得類白色顆粒狀固體(4)171.3g，收率76%，mp125～128℃(收率70%，mp127～130℃)。

:步驟3：10-(3-氯-1-氮雜雙環[2，2，2]辛-3-基甲基)-吩噻嗪(5)的合成

將84.75g(250mmol)化合物4、6.75g(375mmol)水、500mL氯苯依次加入到1L的三頸瓶中，加熱攪拌使固體溶解。升溫至65℃，氮氣保護下，滴加三氯氧磷77.7g(500mmol)，溫度控制在65～75℃，滴畢，于75～85℃反應20h。冷卻至室溫，緩慢滴加5.0mol·L-1的氫氧化鈉水溶液，調節pH9.0～10.0，靜置分層，分去水相，有機相減壓蒸除溶劑，殘留物中加入300mL乙酸乙酯，室溫攪拌2h。過濾，干燥，得類白色固體(5)72.3g，收率81%，mp154～157℃。

步驟4：(E)-10-(1-氮雜雙環[2，2，2]辛-3-亞基甲基)-吩噻嗪(6)的合成

于三頸燒瓶中加入二甘醇二甲醚320mL、氫氧化鉀102.4g(82%，1.5mol)，升溫至100℃，攪拌30min后降至室溫，加入107.1g(300mmol)化合物4，緩慢升溫至80～90℃，反應8～10h。TLC檢測反應完畢，加入960mL蒸餾水，放置冰箱中過夜。過濾，水洗至中性，濾餅于60℃真空干燥過夜。加入250mL異丙醇，回流1h，趁熱過濾，干燥得淡黃色固體(6)76.8g，收率80%，mp164.0～167.5℃。

步驟5：美喹他嗪(1)的合成

將49.9g(156mmol)化合物6溶于10mL乙酸和500mL甲醇的混合溶液中，加入10g質量分數為10%的Pd-C，于50℃、0.4MPa下氫化10h。反應畢，回收Pd-C，濃縮濾液，向殘留物中加入100mL蒸餾水，滴加2.5mol·L-1的氫氧化鈉溶液，調節pH8.0～9.0，過濾，濾餅于60℃真空干燥，乙腈重結晶得白色結晶狀固體(1)42.7g，收率85%，mp145.9～149.5℃。

主要參考資料

[1] 美喹他嗪的合成工藝改進

[2] 實用處方及非處方藥物大全

[3] 全科醫生藥物手冊