2921-57-5 / 琥珀酸甲潑尼龍的制備

背景^[1]

甲潑尼龍由Upjohn藥廠于20世紀50年代末研制成功，并以琥珀酸甲潑尼龍鹽上市，上市劑型為凍干粉針。琥珀酸甲潑尼龍(Methylprednisolonesuccinate)是一種以甲潑尼龍為前體合成、不含鹵素的中效糖皮質激素類藥物，是發達國家藥典持續收載的藥物。琥珀酸甲潑尼龍的化學名稱為：11β，17α，21?三羥基?6α?甲基孕甾?1，4?二烯?3，20?二酮?21?琥珀酸酯。結構式如下：

注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉為琥珀酸甲潑尼龍、碳酸氫鈉及磷酸鹽緩沖劑等經冷凍干燥制成的無菌制品，具有強大的抗炎、抗過敏、抗休克、免疫抑制等作用。琥珀酸甲潑尼龍為人工合成的糖皮質激素。糖皮質激素擴散透過細胞膜，并與胞漿內特異的受體結合。有抗炎、免疫及抗過敏活性，用于風濕性疾病、膠原疾病、皮膚疾病、過敏癥狀、眼部疾病、胃腸道疾病、呼吸系統疾病、水腫狀態等的對癥治療，作為免疫抑制劑而治療腫瘤、休克等。

應用^[3]

在臨床上用于危重病人的急性期和危重期，以及急救后的維持治療，廣泛應用于：呼吸道疾病、內分泌失調、風濕性疾病、膠原性疾病(復合免疫性疾病)、過敏反應、神經系統疾病、胃腸道疾病、皮膚病、臟器移植后的排異反應等。

制備^[2]

方法一：

反應罐中加入6L二甲基亞砜、琥珀酸酐1kg，25℃攪拌溶解，加入三乙胺0.8L，攪拌10分鐘；再將1kg甲潑尼龍投入，30℃反應3小時，加10%鹽酸水終止反應，水析40L，攪拌30分鐘；過濾，水洗，得粗品；粗品用30倍甲醇升溫溶解，活性炭脫色，得到琥珀酸甲潑尼龍；收率119%，含量99.3%。

方法二：

步驟一：11β，17α，21-三羥基-6β-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮的制備

向N2保護的反應瓶中加入10.0g11β，17α，21-三羥基-6-亞甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮，250ml無水乙醇和50ml環己烯，攪拌，再加入0.68g三乙胺和4.0g10％Pd/C，升溫至65～70℃。于65～70℃保溫反應3h。將反應液過濾除去催化劑Pd/C，濾液減壓蒸干，得類白色固體9.4g，收率93.5％，6β-異構體含量94.7％。

步驟二：11β，17α-二羥基-6β-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制備

向N2保護的反應瓶中加入9.0g11β，17α，21-三羥基-6β-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮和135ml二氯甲烷，攪拌，再加入3.6g三乙胺和2.93g乙酸酐，加畢于25℃保溫反應至結束，將反應體系倒入180ml冰水中，攪拌，靜置分液，水相用200ml二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，再用200ml飽和鹽水洗滌三次；有機相減壓蒸干，得9.8g淺黃色固體，收率98.0％。

步驟三：11β，17α-二羥基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制備

室溫下向反應瓶中加入9.5g11β，17α-二羥基-6β-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯和190ml1，4-二氯甲烷，攪拌，再加入5.7gDDQ和27.5gBSTFA，升溫至100～105℃，保溫反應4小時。將反應體系降溫至室溫，將反應體系倒入400ml二氯甲烷和400ml1％的NaHSO3溶液中，攪拌，靜置分液，水相用400ml二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，再用300ml飽和鹽水洗滌兩次；有機相減壓蒸干，過柱純化。洗脫劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/1；收集較純的產品洗脫液，減壓蒸干得7.2g淺黃色油狀物，收率75.4％。

步驟四：11β，17α，21-三羥基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮的制備

向N2保護的反應瓶中加入7.0g11β，17α-二羥基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯、140ml二氯甲烷和280ml甲醇，攪拌，于25℃～30℃下滴加入23.2gK2CO3/140ml水配成的溶液，滴畢于25℃～30℃保溫反應1小時。將反應液倒入700ml飽和鹽水和1120ml二氯甲烷中，攪拌，靜置分液，水相用700ml二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，再用800ml飽和鹽水洗滌兩次；有機相減壓蒸干，得6.2g淺黃色固體，收率98.4％。

步驟五：琥珀酸甲潑尼龍的制備

向N2保護的反應瓶中加入6.0g11β，17α，21-三羥基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(式VI)和120mlDMF，攪拌，再加入1.9g三乙胺和4.8g丁二酸酐，于15～20℃保溫反應1.5h。將反應液倒入600ml冰水中，攪拌，再用900ml二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，用700ml飽和鹽水洗滌兩次；有機相減壓蒸干，過制備柱純化，收集較純的洗脫液，減壓蒸干，得類白色固體琥珀酸甲潑尼龍4.3g，收率56.6％。

主要參考資料

[1]高嵐, 金麗娜, 葉虹, 靳翔, & 熊素彬. (2014). 琥珀酸甲潑尼龍聚合物膠束包封率的測定. 廣東藥科大學學報, 30(1), 15-18.

[2] 馬偉平, 徐全華, 陳青連, & 王春華. (2015). 甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干制劑的穩定性研究. 文摘版：醫藥衛生.

[3] 孟海燕. (2011). 甲潑尼龍琥珀酸鈉治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期35例臨床分析. 中國藥物與臨床, 11(5), 568-569.