2919-66-6 / 醋酸美倫孕酮的用途和制備方法

背景及概述^[1][2]

又叫醋酸美侖孕酮、美侖孕酮醋酸酯(melengestrolacetate,MGA)，化學名稱為17α-乙酰氧基-6-甲基-16-亞甲基-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮(1),是Upjoin等公司的產品,代號為BDH-1921、NSC-70968,具有抗腫瘤及孕激素樣活性,還作為畜牧飼養的生長促進添加劑,被美國和一些除歐洲以外的國家廣泛使用,能夠改善飼養效率,從而加速牲畜體重的增加。

據報道它是抑制小母牛發情和排卵并提高體重增加的口服活性孕激素。其可以商品名從PfizerAnimalHealth購得。美國專利3,359,287討論了通過用氯醌將17α-羥基-6α-甲基-16-亞甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮-17-醋酸酯脫氫來制備醋酸美倫孕酮。美國專利4,154,748討論了一種可替換的方法，其中通過包括17α-羥基-6-甲基-16-亞甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮的乙酰化的方法來制備醋酸美倫孕酮。

美國批準了醋酸美倫孕酮用于飼喂給用于屠宰的小母牛，劑量為每日0.25至0.50mg/小母牛，以提高體重增加、改善增長效率和抑制發情。

制備^[2]

以雙烯醇酮醋酸酯為原料,經過環合、熱解、環氧化、破環氧環4步反應完成了D環的構建,再通過水解、氧化將AB環轉化為3-酮-4-烯結構,最后經Mannich反應、消除、轉位共9步反應合成目標物。

1、3β-羥基-16β-甲基-16α,17α-環氧-孕甾-5-烯-20-酮(5)的合成

由化合物2合成5參考文獻的方法,3步反應的總收率為70%(文獻收率為76%)。

2、3β,17α-雙乙酰氧基-16-亞甲基-孕甾-5-烯-20-酮(6)的合成將2g(5.85mmol)化合物5溶于20mL苯中,加入4mL醋酐和催化量的對甲苯磺酸,回流5h。冷卻,減壓蒸除苯,殘余物倒入200g碎冰水中,析出固體,抽濾,干燥,用丙酮重結晶,得1.93g化合物6,收率70%,mp148.0～149.0℃(文獻mp145.0～146.0℃)。MSmz:451[M+Na]⁺。¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.56(m,1H,6-H),5.39(m,2H,16-CH2),4.61 (m,1H,3-H),2.13(s,3H,20-CH3),2.06(s,3H,3-OCOCH3),2.03(s,3H,17-OCOCH3),1.03(s,3H,19-CH3),0.70(s,3H,18-CH3)。

3、3β-羥基-17α-乙酰氧基-16-亞甲基-孕甾-5-烯-20-酮(7)的合成

1.6g(3.74mmol)化合物6懸浮于50mL乙醇中,加入0.16mol·L^-1氫氧化鈉溶液0.5mL,室溫下攪拌2h。用4mol·L^-1醋酸調pH至7,傾入400g碎冰水中,過濾,濾餅干燥后,乙醇重結晶得1.22g化合物7,收率85%,mp167～170℃(文獻mp168～170℃)。MSmz:409[M+Na]⁺。¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.56(m,1H,6-H),5.42、5.36(m,2H, 16-CH2),3.53(m,1H,3-H),2.30(s,3H,20-CH3),2.05(s,3H,17-OCOCH3),0.82(s,3H,19-CH3),0.71(s,3H,18-CH3)。

4、17α-乙酰氧基-16-亞甲基-孕甾-4-烯-3,20-二酮(8)的合成

1.5g(3.89mmol)化合物7溶于60mL無水甲苯中,加入3mL環己酮,蒸餾至餾出液澄清,加入0.7g異丙醇鋁,繼續回流1.5h。冷卻,依次用2mol·L-1硫酸溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌,有機層用無水硫酸鈉干燥,濾除干燥劑后,減壓蒸除溶劑,向殘余物中加入石油醚,析出固體,得1.0g化合物8,收率67%,mp220～223℃(文獻mp227.0～227.5℃)。MSmz:385[M+1]⁺。¹HNMR(CDCl₃)δ:5.74(m,1H,4-H),5.57、5.43(m,2H,16-CH2),2.13(s,3H,20-CH3),2.09(s,3H,17-OCOCH3),1.19(s,3H,19-CH3),0.73(s,3H,18-CH3)。

5、17α-乙酰氧基-6-(N-苯基-N-甲基-氨基甲基)-16-亞甲基-孕甾-4-烯-3,20-二酮(9)的合成

1.0g(2.60mmol)化合物8溶于8mL四氫呋喃中,加入1mL原甲酸三乙酯、催化量的對甲苯磺酸,室溫下攪拌2h。加入5滴吡啶,減壓濃縮,加入8mL四氫呋喃、0.4mLN-甲基苯胺、催化量的對甲苯磺酸、0.5mL甲醛溶液,室溫下攪拌過夜。加入20g冰水,過濾,濾餅真空干燥,得0.92g化合物9,收率70%,mp209～214℃。MSmz:504[M+1]⁺。IR(KBr)σ:3449,1735,1713,1666,1598,747,690cm^-1。¹H-NMR(CDCl₃)δ:6.71～7.27(m,5H,N-Ar),5.85(m,1H,4-H),5.55、5.39(m,2H,16-CH2), 3.74(dd,1H,J=10.5,14.5Hz),3.25(dd,2H,J=4.5,14.5Hz,N-CH2), 2.98(s,3H,N-CH3), 2.14(s,3H,20-CH3),2.05(s,3H,17-OCOCH3),1.30(s,3H,19-CH3),0.73(s,3H,18-CH3)。

6、17α-乙酰氧基-6,16-雙亞甲基-孕甾-4-烯-3,20-二酮(10)的合成

0.9g(1.79mmol)化合物9溶于10mL四氫呋喃中,加入7mL濃鹽酸,室溫下攪拌3h。傾入到100g冰水中,過濾得中間體(10)0.53g,收率70%,mp212～214℃。MSmz:397[M+1]⁺。¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.92(m,1H,4-H),5.59～5.45(m,2H,6-CH2),5.08～4.96(m,2H,16-CH2),2.14(s,3H,20-CH3), 2.06(s,3H,17-OCOCH3),1.10(s,3H,19-CH3),0.73(s,3H,18-CH3)。

7、醋酸美倫孕酮(1)的合成

0.5g(1.26mmol)化合物10溶于15mL甲苯中,加入0.95mL醋酐、80mg對甲苯磺酸,在85℃下反應6.5h。冷卻,加入10mL甲醇、6mol·L^-1鹽酸1.5mL,在氮氣保護下反應2h。加入20g冰水,乙醚提取(20mL×3),飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉溶液洗滌有機層,無水硫酸鈉干燥,濾除干燥劑后蒸除溶劑得0.33g目標化合物1,收率67%,mp223～226℃(文獻mp224～226℃)。MSmz:397[M+1]⁺。IR(KBr)σ:1736,1715,1664,1624,1260,880cm^-1。1H-NMR(CDCl3)δ:5.92(m,1H,4-H), 5.88(s,1H,7-H),5.60～5.45(m,2H,16-CH2),2.14(s,3H,20-CH3),2.04(s,3H, 17- OCO CH3),1.85(s,3H,6-CH3),1.10(s,3H,19-CH3),0.72(s,3H,18-CH3)。元素分析C25H33O4,計算值(%):C75.76,H8.08;實測值(%):C75.51,H7.95。

主要參考資料

[1][中國發明,中國發明授權]CN200880124647.8使用醋酸美侖孕酮和齊帕特羅或其鹽的聯合治療

[2]尋國良,廖清江.美侖孕酮醋酸酯的合成新工藝[J].中國藥物化學雜志,2005(03):170-172.