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【背景及概述】[1][2][3]
帕金森綜合癥是中老年人中常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。隨著社會的高速發(fā)展，人們的生活節(jié)奏加快，過度地使用腦力和超負(fù)荷的精神壓力等均可誘發(fā)此癥，預(yù)計該病的發(fā)病率將繼續(xù)遞增。因此，開發(fā)治療此類病的藥物引起了社會的普遍關(guān)注。自1992 年美國FDA 發(fā)布了有關(guān)手性藥物的指導(dǎo)原則后，旋光性藥物的研究越來越引起人們的關(guān)注。左旋多巴(L-DOPA )、L-甲基多巴(LMethyldopa)、卡比多巴(Carbidopa)等具有旋光性的多巴類物質(zhì)具有很好的藥性。其中左旋多巴和卡比多巴的復(fù)合物(稱為Sinemet ，息寧)是治療帕金森癥的最普遍最有效的藥物。甲基多巴是一種哺乳動物脫羧酶抑制劑，具有抗高血壓的作用，目前在臨床上作為治療高血壓藥物使用。
卡比多巴，化學(xué)名為（S）-α-甲基-α-肼基-3，4-二羥基苯丙酸一水合物，在臨床上作為抗震顫麻痹藥，其與左旋多巴制成的復(fù)方控釋制劑是治療帕金森病的新一代藥物。卡比多巴為白色或乳白色粉末，無臭或幾乎無臭。微溶于水，極微溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚、丙酮等有機溶媒，易溶于 3mol/L鹽酸溶液。1%水混懸液 pH為4～6。卡比多巴因不能透過血腦屏障僅抑制外周左旋多巴(levodopa)轉(zhuǎn)化為多巴胺，使左旋多巴在循環(huán)中的量增高，藉以增加腦內(nèi)多巴胺的濃度，改善震顫麻痹癥狀。卡比多巴與左旋多巴的復(fù)方制劑息寧（sinemet）自問世以來一直是治療帕金森的良藥。左旋多巴與卡比多巴聯(lián)合用藥還能治療兒童難治性弱視。弱視是兒童發(fā)育期的常見病，傳統(tǒng)的遮蓋法被視為最常用、最有效的治療方法，但對難治性弱視則無法治愈。湖南醫(yī)科大學(xué)采用左旋多巴聯(lián)合卡比多巴對其治療取得了初步療效。1990年Gottlob等首次將單次劑量左旋多巴/卡比多巴用于弱視，發(fā)現(xiàn)服藥后視力、對比敏感度、注視暗點均有所好轉(zhuǎn)。1995年Leguire等又對15例6～14歲弱視患者予以連續(xù)服用7周，發(fā)現(xiàn)視力由20/170上升到20/107，雙眼融合功能明顯好轉(zhuǎn)，隨訪6周，視力和融合功能持續(xù)穩(wěn)定。 此外，國外還用卡比多巴能與金屬離子絡(luò)合來檢測糧食中的金屬含量。
【適應(yīng)癥】[4]
卡比多巴臨床將本品與左旋多巴以1∶10的比例合用，以治療震顫麻痹癥，左旋多巴劑量可減少75%，而療效不變；同時由于外周多巴胺生成量降低，不良反應(yīng)則可減輕，劑量遞增的速度也可加快，因而通常可以早獲療效。
【規(guī)格】[4]
片劑：25mg。卡比多巴-左旋多巴 (復(fù)方卡比多巴片，信尼麥片)： 1號片含卡比多巴10mg及左旋多巴100mg； 2號片含卡比多巴25mg及左旋多巴250mg。信尼麥控釋片 (信尼麥CR，息寧)； 125mg(卡比多巴25mg和左旋多巴100mg)； 250mg (卡比多巴50mg和左旋多巴 200mg)。
【用法用量】[4]
口服： 首次劑量，卡比多巴 10mg，左旋多巴100mg，qid。以后每隔3～7d增加卡比多巴40mg，左旋多巴400mg，直至每日量卡比多巴200mg，左旋多巴2g為限。多采用其復(fù)方制劑。如患者已先用左旋多巴，須停藥8h以上才能再合用二藥。服用時不可咀嚼或搗碎。
【藥理作用及作用機制】 [5]
卡比多巴為外周多巴脫羧酶抑制劑。本身不易透過血腦屏障，不參與腦內(nèi)左旋多巴的代謝，但卻能選擇性地阻斷外周左旋多巴脫羧成為多巴胺，最大限度地降低外圍多巴胺的形成，從而使低劑量的左旋多巴較多地透過血腦屏障，使其在腦中脫羧形成多巴胺的有效血濃度，同時還減少外圍副作用。
【藥代動力學(xué)】[3]
口服本品吸收快而不完全，吸收量40%～70%。血漿蛋白結(jié)合率為36%。不能透過血腦屏障，但能進(jìn)入胎盤，可從乳汁中分泌。50%～60%的代謝物和原形藥很快從尿中排出，少量從糞便排出。本品與左旋多巴以1 ：10的比例合用，可使血漿左旋多巴濃度比單服左旋多巴高5～ 10倍。臨床用 于震顫麻痹癥 (帕金森病)，與左旋多巴合用。
【不良反應(yīng)】[3]
大劑量時會產(chǎn)生運動障礙、幻覺、惡心、嘔吐等。
【注意事項】[3]
1. 常見不良反應(yīng)，單用時極少。與左旋多巴合用時，可見惡心、嘔吐等。常可引起精神抑郁，面部、舌、上肢及手部的不自主運動。
2.對本藥過敏者、青光眼、精神病患者、孕婦及哺乳期婦女禁用。
3.有骨質(zhì)疏松者用本品應(yīng)緩慢恢復(fù)正常活動，以減少引起骨折的危險。
4.用藥期間需檢查血常規(guī)，肝腎功能及心電圖。
【制備】[6]
方法1：以左旋甲基多巴為起始原料，經(jīng)甲基化、酰胺化，得到L-α-（3，4-二甲氧基） 芐基-α-脲基丙酸（HA），在次氯酸鈉、氫氧化鈉水溶液中，經(jīng)霍夫曼（Hoffrnann）降解得到L-α-（3，4-二甲氧基）芐基-α-肼基丙酸（ZA，以下簡稱肼丙酸），再經(jīng)脫甲基得到卡比多巴：
方法2：采用天然左旋多巴1為原料，通過酯化反應(yīng)得到左旋多巴酯鹽酸鹽4，然后互與苯甲醛反應(yīng)得到左旋多巴胺苯甲醛Schiff堿5，5在相轉(zhuǎn)移催化條件下經(jīng)過甲基化反應(yīng)得到甲基多巴苯甲醛息夫堿6，6在濃鹽酸中水解得到甲基多巴7，7 乙酯化變?yōu)榧谆喟鸵阴?后與尿素反應(yīng)得到化合物9，通過硫酸二甲酯保護(hù)羥基得到化合物10，10在次氯酸鈉作用下脲基被還原成肼基從而得到化合物11，11在濃鹽酸作用下脫去甲基保護(hù)基，得到最終產(chǎn)品卡比多巴3。其合成路線如圖：
【主要參考資料】
[1] 楊智勇. 卡比多巴合成工藝的研究.化學(xué)工程與裝備, 2007, 3: 27-31.
[2] 馮瑞, 崔建國, 范磊, & 李若華. (2007). 多巴類藥物的研究進(jìn)展.化工技術(shù)與開發(fā),36(2), 22-26.
[3] 賈日紅.卡比多巴的合成工藝研究. 2012. PhD Thesis. 青島科技大學(xué).
[4] 醫(yī)師案頭用藥參考.
[5] 實用藥物手冊.
[6] 閔煒; 王海萍; 潘觀根. 卡比多巴的合成工藝優(yōu)選.中國現(xiàn)代醫(yī)生, 2014, 52.18: 58-59.