28721-07-5 / 奧卡西平的應用

背景及概述^[1][3]

盡管目前對多數抗癲癇藥物作用的確切機制尚未完全弄清，但是仍可認為該類藥物是通過改變神經元興奮性基本介質的活性，即腦的電壓和神經介質離子通道的調控而產生其效用。根據最近的研究發現，奧卡西平和其單羥基衍生物(MHD)的抗驚厥作用主要是阻斷了腦的電壓依賴性鈉離子通道。

在治療濃度時，這兩種化合物抑制了細胞培養中的鼠神經元的鈉依賴性動作電位的持續性高頻重復放電，這種效應可能有助于阻斷癲癇灶的癇性電活動的傳播。另外，鼠海馬組織切片的體外研究結果表明，消旋MHD及其兩種對映體的抗癲癇作用也因為有鉀離子通道的參與調節。

奧卡西平（10,11-二氫-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺）主要通過其代謝物單羥基衍生物（MHD）發揮藥理學作用。奧卡西平和MHD的作用機制被認為主要是通過阻斷電壓敏感的鈉通道，從而穩定了過度興奮的神經元細胞膜抑制了神經元的重復放電，減少突觸沖動的傳播。此外，通過增加鉀的傳導性和調節高電壓激活鈣通道同樣起到了抗驚厥的效果。

奧卡西平在光照、高溫、高濕條件下易被氧化，氧化后藥品顏色變紅。用現在常用的濕法制粒工藝，藥品在制備過程中不免會接觸到水和高溫條件，這對藥品穩定性非常不利。

結構^[1]

應用^[1]

奧卡西平（10,11-二氫-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺），白色至淡黃色結晶性粉末，本品為抗癲癇藥，是卡馬西平的10-酮基衍生物，其藥效與卡馬西平相似，作用相同或稍強，但其不良反應極少。本品對大腦皮質層運動區有高度選擇性的抑制作用，防止了異常電波的傳播，對癲癇局限性或強直陣攣性發作和情感性精神障礙均有滿意的療效，對三叉神經痛也有很好的止痛作用。

用于治療癲癇局限性和強直陣攣性發作，能有效地改善患者的警覺性、識別和記憶力。還可用于抗三叉神經痛，其疲乏、運動失調、男性陽痿等不良反應較少。奧卡西平在三氯甲烷中略溶，在甲醇、丙酮和二氯甲烷中微溶，水、乙醇、0.1mol/L鹽酸或氫氧化鈉溶液中幾乎不溶。現有提高其體外溶出的技術主要通過微粉化或者處方中加入適量的表面活性劑來達到增溶的效果，但是微粉化對設備要求較高且粉碎過程中損失較大，而處方中加入表面活性劑由于存在安全性的風險一直不被官方所推薦。

奧卡西平是一種新型抗癲癇藥物，是卡馬西平的10-酮基衍生物，臨床應用耐受性好、毒副作用小、藥物間的相互作用少。正在逐步取代卡馬西平單獨或與其他抗癲癇藥物聯合應用作為治療成人及兒童的局部發作或全身強直陣攣性癲癇發作的藥物。

但另一方面，奧卡西平是一種白色至淡黃色結晶性粉末，在三氯甲烷中略溶，在甲醇、丙酮和二氯甲烷中微溶，在水中幾乎不溶，需要提高其制劑的溶出速率和生物利用度。

目前，現有技術中有報道將奧卡西平制成片劑、混懸劑、分散片等。如中國專利申請(公開號：CN1247471A)公開了一種含有奧卡西平包膜片劑，奧卡西平粒徑為4～12μm，外包親水性可滲透的包衣，細小的粒徑和粒徑分布狹窄有利于提高奧卡西平的生物利用度，但其藥物只能達到微米級的粒徑，藥物的粒徑較大，不利于藥物的吸收，生物利用度等會較差一點，而混懸劑同樣由于奧卡西平是一種幾乎在水中不溶的藥物，其穩定性較差，不利于藥物的長期使用和貯存。而奧卡西平作為一種長期使用的藥物，臨床需要一種給藥次數少、生物利用度高、穩定性好、有利于患者使用的制劑。

制備^[2]

投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮雜(下面簡稱原料III)26.3g(0.1mol)，雷尼鎳的用量為0.263g(為原料III質量的0.01倍)，有機溶劑為甲苯，其用量為原料III質量的10倍，氫氣壓力為5個大氣壓。

在500mL壓力釜反應器中，投入以上的物料，置換空氣三次，通氫氣達到制定壓力，升溫到40℃，還原反應5小時，反應完畢后，過濾，濾渣用2倍于原料III質量的溶劑清洗，濾液合并，滴加濃鹽酸的量為8.3mL(0.1mol)，保溫反應5小時，減壓濃縮至溶劑基本蒸完，加水50mL，冷卻至5℃-10℃靜置結晶，攪拌30分鐘，抽濾，少量冷乙醇洗滌，得類白色固體即奧卡西平，干燥即得成品22.1g，收率為87.6％，純度為99.0％。。

主要參考資料

[1]潘映輻, 陳葵, 李秀華, & 孫迪. (2005). 奧卡西平治療癲癎的臨床觀察. 臨床神經病學雜志, 18(5), 321-323.

[2]蘇為科, 李堅軍, 蔣祖林, 徐健康, & 宋 剛. (2008). 一種奧卡西平的化學合成方法.

[3]陸志城, & 余清聲. (2003). 奧卡西平的藥代動力學及其立體選擇性. 中國臨床藥理學雜志, 19(2), 134-138.