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西諾沙星(cinixacin,Cino)是一種新的抗尿路感染藥,結構與蔡啶酮酸類相似。本品于1979年在英國、瑞士,1980年在德國，1981年在美國,1983年在日本、瑞典上市,并被收集在第23版(1995)美國藥典。目前國內尚無廠廣家生產。本品系1.2二氮雜萘的衍生物,商品名西諾沙星。臨床研究證明,Cino對急性和慢性尿路感染療效顯著。
Cino體外抗菌譜包括眾多G尿路致病菌,如大腸桿菌、變形桿菌(吲哚陽性/吲哚陰性)、克雷白桿菌屬、腸道桿菌、沙雷菌屬和枸櫞酸菌屬,而對G-球菌、厭氧桿菌、假單孢桿菌及它的分枝菌株無效。對臨床2968名病人的分離菌群培養顯示:在Cino的濃度為≤16pg/ml時,90%的腸道桿菌被抑制;在Cino濃度為4ug/ml時,所有的摩根氏桿菌和普通梭形桿菌被抑制。但奇異變形桿菌和雷格特變形桿菌顯示相對耐藥。研究進一步證實了假單孢菌屬對Cino具有耐藥性,僅有6%的假單孢菌屬MIC≤64μg/ml時敏感。研究還表明大腸桿菌對Cino最為敏感，在Cino濃度為0.5-32μg/ml時,就部分或全部被抑制。
厭氧桿菌對Cino顯示了一定的耐藥;性.其MIC64-500pg/ml或≥500ug/ml.而對G-球菌而言,Cino具有很低的抗菌活性,900個分離菌群中僅有25%在Cino濃度為64μg/ml時敏感。絕大多數MIC≥200ug/ml。
1.1體外抗菌活性與其它藥物對比研究表明在抑制常見G尿路致病菌時.Cino與氨芐青霉素、SMZ、呋喃妥因和萘啶酮酸類顯示相似的抗菌活性。但更多事實表明在抵抗大腸桿菌、梭形桿菌時,Cino活性明顯高于其它藥物。對志賀氏菌屬抑制作用,Cino;比禁四酮酸類藥物更為有效。對其它G致病菌抑制作用報道各不一致。有兩則報道萘四酮酸類比Cino有效。而另一則大群體研究(500名病人的分離菌培養)顯示Cino、呋喃妥因、泰四酮酸在抑制大腸桿菌和梭形桿菌時具有相似療效。
在抑制志賀氏菌屬和非傷寒性沙門氏;菌屬時,Cino、氨芐青霉素和氯霉素平均MIC分別為2.8μg/ml,51.2ug/ml和14.3ug/ml。對一些具有較強耐藥性的分枝菌株.氨芐青霉素和氣霉素MIC≥100g/ml,然而這些耐藥菌株都對Cino敏感,MIC為9.5μg/ml。對志賀氏菌屬而言,Cino、氨芐青霉素和氯霉素MIC分別為13.0ug/ml,14.7μg/ml和19.0ug/ml。
1.2其它因素對體外抗菌活性的影響
1.2.1葡萄糖在抑制大腸桿菌、克雷白桿菌和腸道桿菌時,提高葡萄糖濃度對Cino活性無任何影響。而在抑制奇異變形桿菌時,提高葡萄糖濃度對Cino活性具有拮抗作用。葡萄糖濃度從0.2%提高到1.4%后相應Cino的MIC提高4-8倍,蔡啶酮酸類MIC提高8-12倍。
1.2.2血清體外人體血清實驗,Cino活性下降16%,萘啶酮酸類下降70%。更深入地研究證實隨著血清蛋白濃度從0提高到75%,Cino的MIC無任何影響而萘定酮酸類提高4-8倍。
早期研究表明萘啶酮酸類藥物作用機理為干擾中等分子量DNA向大分子量DNA轉化。最近研究表明萘啶酮酸類和萘四酮酸類能夠抑制病菌DNA螺旋酶,在較高濃度下,能夠抑制tRNA合成酶。Cino與其它喹啉類衍生物一樣,是一種至少對4種已知R因子傳遞起著有效抑制作用的抑制劑,其抑制作用遠遠強于萘啶酮酸類藥物。
3.1吸收健康成年自愿者在服用單一劑量Cino500mg1-2h后，血漿峰值濃度為2.8-28ug/ml,Cino與食物同時服用導致較低的血清峰值濃度。盡管血清濃度和時間曲線在有無食物存在時表現一致,但11位健康自愿者服用Cino 500mg同時進食,血清峰值濃度下降30%。
3.2 分布 在經尿道前列腺切除的病人中,前列腺Cino濃度為相應血清濃度的30%-60%。8名經歷此術式的病人,在外科治療前,每人每天兩次服用4個口服劑量500mg Cino .前列腺組織濃度為2. 3μg/ml，血清濃度為8. 1μg/ml。腎組織中Cino濃度是變化的。但是大多數報道顯示腎組織中Cino濃度高于血清濃度。1例病人在服用500mg Cino 2. 5h后,腎組織濃度為70. 1μg/ml,相應血漿濃度為11. 7pg/ml.慢性前列腺病人中服用500mgCino每天兩次連續5天膀胱組織濃度為0. 79-4.10μg/ml ,相當血清濃度的45-81%。健康個體靜脈注射單一劑量500mgCino，計算其分布容積為0.26L/kg/1.73m'。注射前服用丙磺舒其分布容積未見顯著變化(0.24L/kg/1. 73m')。健康個體靜脈輸入Cino 250mg/70kg/ h和125mg/70kg .2h,分布容積為0. 200. 25L/kg.相同劑量給予腎衰病人,分布容積未見顯著變化。
3.3排除
3.3.1 代謝 研究中將口服Cino用"C綜合標記，健康個體服用24h內放射性完全顯示,其中60%以原型排出。口服劑量30%-40%以4種非活性代謝產物出現在尿中。400mg劑量靜脈快速輸入給健康個體,24h內65%以原型排出。Cino在肝臟代謝為葡萄糖苷酸酶、硫酸脂酶、水解性結合體和酸性水解性結合體。
3.3.2排泄Cino 經腎臟迅速排泄。在尿中濃縮數據表明,服用500mg單一劑量12h內90%藥物排入尿中.服用日常劑量尿中峰值濃度超過眾多G致病菌MIC數倍。前列腺切除病人在服用單--劑量500mg2-4h尿中平均峰值濃度300-400ug/ml,也有報道700ug/ml.在服用500mg Cino 2h或更長時間后濃度為10μg/ml(7例病人有4例30pg/ml)。500mg劑量Cino靜脈快速輸入健康個體,平均血清和腎臟清除率分別為21 7ml/min/1.73m2和143ml/min/1. 73m2。對于腎臟正常個體口服和靜脈給藥Cino排出半衰期為1.0-1. 5h
3.4疾病對藥代動力學 的影響在中重度 腎衰病人中Cino排除時間延長,但尿中Cino平均濃度超過眾多G致病菌MIC。1則研究中400mg單-劑量給予腎功正常個體,排除半衰期為1.5h,肌苷清除率30ml/min,病人中平均排除半衰期為10h。由此可見,肌苷清除率與排除半衰期和排除常數之間有著密切的關系。盡管沒有證據表明日常劑量給予腎衰病人會提高其不良反應發生率,但是對于中重度腎衰病人降低劑量將是明智之舉。
5.1 胃腸道 胃腸道不適是較為常見的不良反應,發生率約為5%。惡心和胃部痙攣是常見癥狀,腹瀉出現較少。
5.2中樞神經系統(CNS)盡管個別研究報道頭痛、眩暈發生率為l. 2%,但是大群體研究中眩暈、頭痛.神經過敏、耳鳴、迷糊發生率為0.2%-0.3%。Cino與萘啶酮酸類和SMZ相比,CNS不良反應較少出現。對50名病人應用單盲法對比研究中,萘啶酮酸類藥物CNS不良反應發生率為Cino的2倍。盡管在Cino持續治療中CNS癥狀并不顯著,但頭痛、眩暈仍是常見的CNS表現。應用Cino治療時,還未有促使癲癇發作的報道。
5.3 其它反應 在對96名病人和2801名病人的2份研究中,均報告有1. 2%出現皮膚過敏反應。臨床實驗中偶有視力模糊的報道,但對眼部無直接毒性作用。Cino能夠一過性提高血中尿素氮和肌苷水平,但是對肝腎功能無任何臨床損害。日本曾有2例服用Cino發生肝炎的報道,但并沒有對病例和結果做更深入地描述和分析.大群體多中心研究中,Cino未對造血系統產生任何影響，偶有1例白細胞減少的報道,但在Cino間斷治療后恢復正常。
5.4 對正常菌群的影響 尿路中來自糞便和陰道的正常菌群都會對抗尿路感染藥產生耐藥。Cino能顯著降低糞便及陰道中腸道桿菌。長期實驗中以上結果得以確認。30名病人應用Cino治療6個月,30%肛門部細菌培養無腸道桿菌，而應用安慰劑組8%出現游離的腸道桿菌。長期治療,類便中大腸桿菌相對較少產生耐藥,盡管對此結果還需在大群體研究中加以證實。
5.5 禁忌癥無尿病人、青春期兒童和妊娠婦女忌用。
西諾沙星(cinoxacin, 1), 化學名:1 - 乙基 - 6, 7 - 亞甲二氧基 - 4(1 H ) - 氧代噌啉 - 3 - 羧酸, 為喹諾酮類抗菌藥, 其結構與萘啶酸相似。 該藥特點是口服吸收快, 并迅速達到較高的尿藥濃度, 對尿路中的許多病原菌有殺滅作用,臨床上主要用于治療尿路感染。 美國藥典自 22 版起收載此藥。 本文參照文獻 , 以 3, 4 - 亞甲二氧基苯胺為原料,經重氮化后, 與氰乙酸乙酯在 10℃縮合制備中間體 2。 中間體 2用硫酸二乙酯乙基化時, 后處理不易進行。 我們以溴乙烷代替硫酸二乙酯, 用乙醇為溶劑, 收率 80%, 西諾沙星合成總收率達42%
[1]朱海鵬,王橋,田富強.西諾沙星藥理學特性及臨床療效[J].沈陽醫學院學報,1997(01):54-58.
[2]熊征江,王海昕,張蘇.西諾沙星的合成工藝研究[J].齊魯藥事,2006(04):240-241.