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Self-Activated Cascade-Responsive Sorafeniband USP22 shRNA Co-Delivery System for Synergetic Hepatocellular CarcinomaTherapy（自激活級聯(lián)反應(yīng)索拉非尼和USP22 shRNA協(xié)同遞送系統(tǒng)協(xié)同治療肝癌）
對索拉非尼的耐藥性嚴重阻礙了其抗肝癌的療效。腫瘤的發(fā)生與對索拉非尼的耐藥密切相關(guān)。逆轉(zhuǎn)腫瘤干預(yù)后的方法一直是研究的熱點之一，缺乏這種方法阻礙了目前肝癌的治療。泛素特異性蛋白酶22（USP22）在肝癌的發(fā)生和耐藥中起著關(guān)鍵作用。本文將半乳糖修飾脂肪息肉（Gal-SLP）作為一種以自激活級聯(lián)反應(yīng)納米平臺為靶向，以協(xié)同給藥索拉非尼和USP22 shRNA（shUSP22）為靶點，用于協(xié)同肝癌治療。索拉非尼被捕獲在Gal SLPs中，誘導(dǎo)活性氧物種（ROS）級聯(lián)，并觸發(fā)shUSP22的快速釋放。因此，Gal-SLPs顯著抑制了USP22的表達。USP22的下調(diào)抑制多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1）誘導(dǎo)細胞內(nèi)索拉非尼的積累，并阻礙肝癌細胞糖解。因此，Gal-SLPs有效抑制肝癌細胞的生存、增殖和集落形成。建立了一個不敏感的sorafenib患者源性異種移植（PDX）模型，并采用該模型評價Gal-SLPs的體內(nèi)抗腫瘤作用。Gal-SLPs具有很強的抗腫瘤作用和生物安全性。因此，Gal-SLPs有望在肝癌的臨床治療中發(fā)揮巨大的潛力。
上圖：用于協(xié)同癌癥治療的自激活級聯(lián)反應(yīng)性共遞送系統(tǒng)（Gal-SLP）的示意圖。
i：B-PDEAEA濃縮USP22 shRNA（shUSP22）質(zhì)粒形成多聚體。多聚體進一步被半乳糖修飾的索拉非尼載脂層包裹以提供Gal-slp。靜脈注射后，Gal-SLPs在腫瘤區(qū)域聚集，Gal配體與細胞膜上過度表達的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPRs）結(jié)合。脂質(zhì)層與細胞膜融合，多聚體被噴射到胞漿中。
ii：索拉非尼從半乳糖SLP中快速釋放，并誘導(dǎo)細胞內(nèi)活性氧（ROS）升高，從而觸發(fā)多聚體的解離和shUSP22的釋放。
iii：釋放的shUSP22進入細胞核進行轉(zhuǎn)錄，特異性降解USP22 mRNA，進一步抑制USP22的表達。
iv：USP22的下調(diào)不僅抑制多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1），增強索拉非尼的細胞內(nèi)積累，最終抑制細胞增殖和腫瘤血管生成，而且抑制肝細胞癌（HCC）細胞的糖酵解，提高索拉非尼的化療敏感性和損害細胞代謝。
索拉非尼是FDA批準的首個治療不能切除的HCC的MKI，仍然是一線治療藥物。然而，只有大約40%的肝癌患者由于癌癥和其他原因可以從索拉非尼中獲益原因、方法對于逆轉(zhuǎn)腫瘤干細胞和提高肝癌患者對索拉非尼的敏感性，USP22作為一種腫瘤干細胞（CSC）標記物，仍然是改善肝癌患者預(yù)后的最大關(guān)注點，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，近年來受到越來越多的關(guān)注。USP22靶向基因治療似乎是走出目前肝癌治療困境的一條有希望的途徑。為此，我們開發(fā)了一種自激活級聯(lián)反應(yīng)的索拉非尼和shUSP22聯(lián)合給藥系統(tǒng)（Gal-SLP），用于肝癌的協(xié)同治療。Gal-SLPs具有三重協(xié)同效應(yīng)，有望用于肝癌的治療。