27589-33-9 / 阿佐塞米的作用與用途

背景及概述^[1][2]

阿佐塞米化學名為2-氯-5-(1H-四氮唑-5-基)-4-(2-噻吩甲基氨基)苯磺酰胺，是一種髓襻利尿藥，能抑制亨利襻升支部分對鈉、鉀和氯離子的重吸收。1987年其片劑首次在日本上市，用于治療心源性水腫(充血性心衰)、腎性水腫和肝性水腫。本品為長效型利尿劑，一日只需口服一次。本品口服吸收差，生物利用度為10％，達峰時間約為3h，口服僅2％吸收，脈注射有20％以原藥形式隨尿排出，口服和靜注后的消除半衰期為2-2.5h，略長于其他磺胺類髓襻利尿藥。阿佐塞米為日本三和研究所開發，90％市場在日本，已經上市10年以上。

作用與用途^[3]

阿佐塞米有抑制鹽類再吸收的作用。僅有較弱的降壓作用。對各種水腫其利尿作用較呋喃苯胺酸強，對腹水有較好的療效。

藥代動力學^[3]

阿佐塞米較髓袢利尿劑的作用持續時間長，且與劑量有密切關系，劑量增加利尿效應增強，但每日量不得超過240mg，口服40～80mg后，3.5～4小時達血藥濃度峰值。24小時尿量中Na⁺、K⁺、Cl^-的排泄量在給藥第1日顯示最大值，以后漸減。由于藥效持續時間長，所以每日1次即可見效。

適應癥^[3]

阿佐塞米主要用于心臟性、肝及腎性水腫及腹水的治療。

用量與用法^[3]

口服：每次60mg，每日1次。

不良反應與注意事項^[3]

1.應用時，應注意電解質紊亂及血清尿酸上升等反應。

2.可見胃不適、惡心、嘔吐等消化道癥狀。

3.本品對于晚期肝硬化病人能誘發肝性昏迷(肝性腦病)，對冠心病，腦動脈硬化者在迅速利尿的情況下，帶來血漿量急劇減少，血液濃縮易誘發血栓栓塞。

4.肝功能障礙、腎功能障礙者，有風濕及糖尿病史，在服用洋地黃、糖皮質激素者，接受低鹽療法者慎用。

5.孕婦，哺乳期婦女，兒童及新生兒慎用。

劑型^[4]

片劑：60mg。

中毒診斷要點^[4]

1.代謝異常本藥利尿作用迅速、強大，易引起水和電解質失調，出現脫水、低血鈉、低血鉀、低血氯、低血鎂及低氯性堿中毒。

2.消化系統惡心、嘔吐、口及胃部燒灼感、厭食、腹痛、腹瀉、便秘，大劑量可引起胃和十二指腸潰瘍和出血、急性胰腺炎、黃疸，對肝硬化病人可誘發肝昏迷。

3.循環系統體位性低血壓，昏厥，心律失常(個別報道可致房室傳導阻滯)，栓塞性脈管炎等。

4.血液系統粒細胞缺乏、白細胞減少、血小板減少、出血、再生障礙性貧血等。

5.泌尿系統腰痛、尿頻、血尿、少尿，血尿素氮升高，尿糖，高尿酸血癥，急性腎衰竭等。

6.中樞神經系統及耳毒性可有頭痛、頭暈、眩暈、感覺異常、耳鳴、聽力減退或暫時性耳聾、聽力喪失。

7.其他表現乏力、疲倦、口渴、肌痙攣、高血糖、急性痛風、紅斑狼瘡活動等。偶有男子乳房女性化。

8.過敏反應皮膚瘙癢，蕁麻疹，多形性紅斑，紫癜，光過敏，剝脫性皮炎，偶有大皰性出血性皮炎，以及過敏性哮喘，過敏性休克等。主要有水和電解質紊亂，血栓形成和栓塞，高尿酸血癥和高血糖。

中毒處理原則^[4]

1.口服大劑量中毒者應立即進行催吐、洗胃處理。

2.補充液體和鉀鹽，糾正水和電解質失衡。

3.對癥治療。

制備^[2]

以2-氟-4-氯苯甲酸為起始原料，經氨磺酰化、酰胺化、氰化、與2-噻吩甲胺縮合，最后與疊氮化鈉和氯化銨進行1，3-環加成合成阿佐塞米，總收率22%。

1)2-氟-4-氯-5-氨磺酰苯甲酸(2)

在攪拌下將2-氟-4-氯苯甲酸(70g，0.4mol)加入到氯磺酸(240ml)中，然后升溫至136℃攪拌3h。冷至室溫，攪拌下滴至冰水混合物(2kg)中。析晶，過濾，濾餅用冰水洗滌。在冷卻下將濾餅分批加至25%～28%氨水(800ml)中，放置過夜。冷卻下用鹽酸調至pH2，過濾，用10%乙醇加活性炭脫色重結晶，得淡黃色結晶2(52g，51%)，mp240～241℃(文獻[2]：收率51%，mp242～243℃)。元素分析(C7H5ClFNO4S)實驗值與理論值偏差小于0.2%。

2-氟-4-氯-5-氨磺酰苯甲酰胺(3)

2) 將2(30g，0.12mol)和氯化亞砜(180ml，2.47mol)回流4h。減壓濃縮至干，冷卻下向殘留物加入冷25%～28%氨水(180ml)，放置12h。減壓濃縮至一半體積，用濃鹽酸調至pH4，冷卻，過濾，得淡黃色結晶性粉末3(22.7g，76%)，mp198～200℃(文獻[3]：收率79%，mp198～201℃)。

3) 2-氟-4-氯-5-氨磺酰芐腈(4)

將3(114g，0.45mol)和三氯氧磷(180ml，1.93mol)攪拌回流1h。減壓蒸除過量的三氯氧磷，加入水(1.7L)，升溫至80℃攪拌5min，再冷至5℃攪拌1h。過濾，得淡黃色結晶性粉末4(102g，96%)，mp169～171℃(文獻[4]：收率90%，mp170～171℃)。

4) 2-(2-噻吩甲胺基)-4-氯-5-氨磺酰芐腈(5)

將4(90g，0.38mol)、吡啶(192ml)和2-噻吩甲胺(47.5g，0.42mol)在70℃攪拌1h，攪拌下趁熱傾至10%乙酸(1.9L)中，用濃鹽酸(約150ml)調至pH3，冷至0～5℃攪拌30min。過濾，濾餅用95%乙醇加活性炭脫色重結晶，于80℃真空干燥，得淡黃色針狀結晶5(94g，75%)，mp205～206.5℃(文獻[4]：粗品收率91%，mp205℃)。元素分析(C12H10ClN3O2S2)實驗值與理論值偏差小于0.2%。

5) 阿佐塞米(1)

將5(32.8g，0.1mol)、疊氮化鈉(13g0.2mol)、氯化銨(10.7g，0.2mol)和無水二甲基甲酰胺(328ml)投入反應瓶，升溫至100～105℃攪拌3h。冷至20℃，濾除沉淀濾液減壓濃縮。將所得橘紅色油狀物溶于2.5%NaOH溶液(1.3L)中，加活性炭室溫脫色后，以乙酸調至pH5，濾集析出物。將濕濾餅于回流條件下溶于95%乙醇(500ml)，攪拌下趁熱加入乙酸(50ml)，再加水(1L)，冷至9℃攪拌30min后過濾，水洗得類白色粗品。粗品用80%乙醇加活性炭脫色重結晶，60℃真空干燥，得白色結晶性粉末1(29.3g，79%)，mp222.7℃.

主要參考資料

[1] CN201710035317.2阿佐塞米中間體合成方法

[2] 阿佐塞米的合成

[3] 最新全科醫師用藥手冊

[4] 實用中毒急救數字手冊