27532-96-3 / 甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽的制備

概述^[1][2]

甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽不僅是重要的化工原料，在藥物合成方面也得到廣泛應(yīng)用,有良好的發(fā)展前景。

制備^[2]

在2000L的反應(yīng)罐用加入1400L乙酸叔丁酯，105KG甘氨酸,勻速滴加180KG高氯酸。于0?10℃反應(yīng)約48?72小時(shí)，反應(yīng)過(guò)程中TLC監(jiān)測(cè)反情況,待甘氨酸反應(yīng)90%以上后,用4 N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH6.5?7.5,分出有機(jī)層,水層繼續(xù)用乙酸叔丁酯提取,待水的產(chǎn)品基本提取到95%后,合并所有產(chǎn)品層,用鹽水洗滌至TLC純后,得1500L甘氨酸叔丁酯/乙酯叔丁酯溶液,濃縮回收乙酯叔丁酯得甘氨酸叔丁酯180KG,加入乙酯乙酯100L,通入氯化氫至PH0.5攪拌冷卻冷晶,離心洗滌得甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽182KG。

應(yīng)用^[1-2]

1.2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(CAS 83857-96-9)是第一代口服非肽類血管緊張 素II受體抑制劑氯沙坦的關(guān)鍵中間體。CN201710300249.8提供了一種2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法，該方法以戊脒鹽酸鹽和甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽為起始原料反應(yīng)得到(1-亞氨基戊基)甘氨酸叔丁酯，然后再經(jīng)脫保護(hù)、關(guān)環(huán)、氯代和vilsemier-reaction，重結(jié)晶得到2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑。該方法原料便宜易得，成本低，雜質(zhì)產(chǎn)生少，純度高，制備中用到的有機(jī)溶劑均可回收套用，污染少，對(duì)環(huán)境友好，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

2.N?保護(hù)的甘氨酸叔丁酯不僅用于多肽的合成，同時(shí)在藥物合成應(yīng)用也十分重要。例如，用于合成調(diào)節(jié)雌孕激素受體介導(dǎo)的流程的藥物。合成方法：將1500L甘氨酸叔丁酯/鹽酸鹽乙酯叔丁酯溶液加入285KG二碳酸二叔丁酯,用三乙胺調(diào)節(jié)PH7.5?8.5,室溫反應(yīng)TLC監(jiān)測(cè)甘氨酸叔丁酯反應(yīng)完全后,分出水層,用乙酸叔丁酯將水層的產(chǎn)品提取完全,用水洗至PH=6.0?7.0,干燥,過(guò)濾,濃縮攪拌結(jié)晶,離心洗滌,烘干得產(chǎn)品231KG,含量99.6%%(HPLC)。

主要參考資料

[1][中國(guó)發(fā)明] CN201710300249.8 一種2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制備方法

[2][中國(guó)發(fā)明] CN201310083350.4 一種合成甘氨酸叔丁酯進(jìn)而合成N-保護(hù)的甘氨酸叔丁酯的工藝