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阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準抗凝血劑Brilinta（ticagrelor，替卡格雷）一個新的適應癥，聯合阿司匹林，用于治療發生急性缺血性卒中或高危短暫性腦缺血發作（TIA）的患者，降低后續卒中風險。
在全球范圍內，卒中是致殘和死亡的首要原因。此次新適應癥通過FDA的優先審查程序獲得批準。值得一提的是，Brilinta+阿司匹林是FDA批準的第一種可降低這些高危患者后續卒中風險的雙效抗血小板療法。目前，替卡格雷的新適應癥申請正在接受中國、歐盟監管機構的審查。
此次批準基于心血管預后III期THALES試驗的結果。該試驗表明，在發生急性缺血性卒中或TIA后24小時內啟動治療，與單用阿司匹林相比，Brilinta（90mg，每日2次）聯合阿司匹林持續治療30天，使卒中和死亡的主要復合終點風險在統計學上顯著降低。
卒中（圖片來源：medlife.com）
THALES是由阿斯利康贊助的一項國際性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、事件驅動III期試驗，涉及超過11000例患者，目的是驗證：在輕度急性缺血性卒中或高危短暫性腦缺血發作（TIA）患者中，Brilinta與阿司匹林聯合治療在預防卒中和死亡復合終點方面是否優于阿司匹林單藥治療。
研究中，這些患者在急性缺血性卒中或高危TIA癥狀出現后24小時內隨機分組并治療30天。試驗治療是隨機分組后，在第一天盡快給予Brilinta 180mg負荷劑量、第2-30天每天2次90mg劑量，或相匹配的安慰劑。所有患者接受開放標簽阿司匹林治療，第一天300-325mg、第2-30天每日一次75-100mg。主要療效結果是治療30天內發生卒中和死亡復合終點的時間。主要安全結果是根據全球應用鏈激酶和組織纖溶酶原激活劑治療閉塞冠狀動脈（GUSTO）定義的嚴重出血事件的首次發生時間。根據護理標準，對患者進行額外30天的隨訪。
THALES研究的結果已發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。來自該研究的高水平結果顯示：與阿司匹林單藥治療相比，每日2次90mg劑量Brilinta聯合阿司匹林持續治療30天，將卒中和死亡主要復合終點率降低了17%（絕對風險降低=1.1%；HR=0.83[95%CI:0.71-0.96]，p=0.015）。這是一個具有統計學意義和臨床意義的降低。主要復合終點是由卒中的減少所驅動的。此外，與阿司匹林單藥治療相比，Brilinta聯合阿司匹林將第一個次要終點缺血性卒中發生率顯著降低了21%。Brilinta聯合阿司匹林治療組的嚴重出血事件風險為0.5%，阿司匹林組為0.1%。安全性結果與Brilinta已知的安全性一致。
卒中（stroke）是全球第二大死亡原因，2017年有620萬人死于卒中，其中270萬人死于缺血性卒中。發生急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）的患者極有可能發生繼發性的缺血性事件，尤其是在最初事件發生后30天內，最高風險期為初始事件后的前24小時。
Brilinta是一種口服、可逆、直接作用的P2Y12受體拮抗劑，通過抑制血小板活化發揮作用。截至目前，Brilinta在110多個國家被批準，用于急性冠脈綜合征（ACS）成人患者預防動脈粥樣硬化性血栓事件，在70多個國家被批準用于心臟病發作高危患者心血管事件的二級預防。2020年5月，FDA批準Brilinta美國標簽更新，納入降低高危冠狀動脈疾病（CAD）患者發生首次心臟病發作或卒中的風險。
在急性冠脈綜合征（ACS）或有心肌梗死（MI）病史的患者中，Brilinta聯合阿司匹林已被證明能夠顯著降低主要不良心血管事件（心肌梗塞、卒中或心血管死亡）的風險。Brilinta聯合阿司匹林方案適用于ACS成人患者、或存在MI病史且具有高風險發生動脈粥樣硬化性血栓事件的患者，預防動脈粥樣硬化血栓事件。
原文出處：Brilinta approved in the US to reduce the risk of stroke in patients with an acute ischaemic stroke or high-risk transient ischaemic attack
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THEMIS（替卡格雷對糖尿病患者健康預后的影響干預研究）于2014年初啟動，是一項由阿斯利康贊助的、在多個國家開展的、隨機、雙盲研究，在超過19000例既往無心臟病發作（心肌梗死，MI）或中風、存在冠心病（CAD）和2型糖尿病（T2D）的患者中開展。該研究的目的是驗證一個假設：與阿司匹林相比，替卡格雷+阿司匹林可以減少主要不良心血管事件（MACE，心血管死亡、心肌梗死或中風）。CAD定義為經皮冠狀動脈介入治療（PCI）、搭橋手術、或冠狀動脈狹窄至少50%。該研究在歐洲、亞洲、非洲、北美和南美的42個國家中開展。THEMIS-PCI是對先前已接受過經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者（11154例，占患者總數的58%）進行的一項有臨床意義的預先指定的亞組分析。
結果顯示，該研究達到了主要終點：與阿司匹林相比，替卡格雷聯合阿司匹林將主要不良心血管事件（MACE）的相對風險在統計學上顯著降低10%（絕對風險降低：0.8%；7.7% vs 8.5%；）。此外，在THEMIS-PCI亞組分析中，與阿司匹林相比，替卡格雷聯合阿司匹林將MACE相對風險降低了15%。該研究中，替卡格雷的安全性結果與該藥已知的安全概況一致。在THEMIS和THEMIS-PCI亞組分析中均觀察到出血事件的風險增加。
冠心病（CAD）是最常見的心臟病類型。缺血性心臟病是導致男性因殘疾而喪失健康壽命的主要原因，也是女性因殘疾而喪失健康壽命的第二大原因。同時患有CAD和T2D的患者，其動脈粥樣硬化的疾病負擔明顯高于無T2D的CAD患者。來自THEIMS試驗和THEMIS-PCI亞組分析的結果分別發表于《新英格蘭醫學雜志》和《柳葉刀》。目前，歐盟、日本、中國的監管審查正在進行中，以基于THEIMS試驗結果擴大Brinlinta的適應癥。