27329-70-0/5-甲醛基呋喃-2-硼酸的制備和應用舉例

背景及概述^[1]

5-甲醛基呋喃-2-硼酸是一種硼酸中間體，廣泛地應用于醫藥等領域。硼酸類化合物可以與氯、溴或碘代芳烴和烯烴發生Suzuki反應，從而連接多種基團，下游產品十分豐富。

制備^[1][3]

報道一、

由2-呋喃甲醛-縮乙二醇、硼酸三異丙酯和在THF中的鈉粉制備5-甲醛基呋喃-2-硼酸：

在惰性化的250mlSchlenk燒瓶中預先放置1.81g鈉粉(粒徑＜100μm)、12mg聯苯和120gTHF。在室溫攪拌15分鐘后，在水冷卻到5-10℃的內部溫度和2小時內滴入由14.8g硼酸三異丙酯、5.1g異戊二烯和10.5g2-呋喃甲醛縮乙二醇組成的混合物。

完全計量添加后再在大約25℃攪拌1小時，并將該混合物倒入大約150g攪拌中的和借助冰浴冷卻到大約0℃的15％鹽酸中。

在例如上述后處理后，得到260g黃色-淺棕色的溶液，其根據HPLC分析含9.8g5-甲醛基呋喃-2-硼酸。這對應于理論值93％的收率。

報道二、

由糠醛二乙基縮醛和氯代環己烷制備5-甲酰基呋喃-2-硼酸：

將20.88g氯代環己烷(0.176mol)和27.2g糠醛二乙基縮醛(0.16mol)的混合物在-65℃下滴加至2.35g鋰粒(0.34mol)在300gTHF中的懸浮液中，其中選擇加料時間為2小時。在通過GC測定的氯代環己烷的轉化率＞97％(總共10h)之后，在相同溫度下在30分鐘內滴加18.3g硼酸三甲酯(0.176mol)。在-65℃下繼續攪拌30分鐘之后，將反應混合物倒入120g水中，用37％HCl調節pH至6.3，并將THF和環己烷在最高35℃下真空蒸餾掉。隨后將pH調節至1.5，攪拌直至產物完全沉淀，然后過濾出產物。在用一些冷水和一些冷丙酮洗滌后，在干燥之后，得到米色細粉末形式的17.2g5-甲醛基呋喃-2-硼酸(0.123mol，77％)，HPLC純度＞99％a/a。

應用^[2]

5-甲醛基呋喃-2-硼酸可用于制備拉帕替尼，方法如下：在氮氣保護下，將式(Ⅳ)化合物與5-甲醛基呋喃-2硼酸、有機堿或無機堿、四氫呋喃、乙醇，升溫至60℃~70℃，攪拌，加入鈀催化劑，控溫反應，待反應完全后，過濾，濾液降溫，滴加水，攪拌，過濾，干燥，所得產物進一步與2-(甲砜基)乙胺鹽酸鹽在冰醋酸存在下反應，然后加入NaBH(OAC)3進行還原反應，即得拉帕替尼。本發明還進一步提供了一種拉帕替尼二對甲苯磺酸鹽的制備方法，是向拉帕替尼或其濃縮前液中滴加對甲苯磺酸一水合物的四氫呋喃溶液，即可。該方法操作簡單、溶劑用量少、生產成本低、環境污染小，且產品收率高、純度高，更適合于工業化生產。

參考文獻

[1]FromGer.Offen.,102006050717,26Apr2007

[2]CN201510997439.0一種拉帕替尼及其二對甲苯磺酸鹽的制備方法

[3][中國發明,中國發明授權]CN02820060.8經由有機金屬化合物制備有機中間產物的方法