26973-24-0 / 頭孢替唑的合成方法

背景技術

頭孢替唑鈉（注射用頭孢唑鈉），別名益替欣，分子量為462.47，分子式C13HnN8Na04S3，化學名稱為（6R，7R）-3-{[（（1,3，4-噻二唑-2-基）硫]甲基}-7-[（（lH-四唑-1-基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，頭孢菌素是第一代注射用頭孢種抗生素，為半合成的頭孢菌素衍生物，其作用機理是通過抑制細菌壁的合成而發揮抗菌活性。對革蘭陽性菌，尤其是球菌，包括產青霉素酶和不產生青霉素酶的金黃色葡萄球菌，化膿性鏈球菌，肺炎球菌，B組溶血性鏈球菌，草綠色鏈球菌，表皮葡萄球菌，以及白喉桿菌，炭疽桿菌皆對某些革蘭陰性菌呈中度敏感，如大腸桿菌，克雷白菌屬，沙門菌屬，志賀菌屬，奇異變形桿菌等。主要用于敗血癥，肺炎，支氣管炎，支氣管擴張癥（感染時），慢性呼吸系統疾病的繼發性感染，肺膿腫，腹膜炎，腎盂腎炎，膀胱炎，尿道炎的治療。

頭孢替硝唑鈉最初由日本藤澤公司開發，1978年轉讓給中外制藥并以商品名“Falomesin”上市。同時，赫斯特公司的頭孢替唑鈉也以商品名“Celoslin”首先在日本上市。頭孢替唑鈉在已有的上市比較晚，1995年韓國新豐制藥株式會社的注射劑在逐步獲得上市認可，其原料藥隨后又在其中注冊。頭孢替唑鈉2000年在重點城市樣本醫院的市場份額為130萬，2003年已增長到1559萬，平均年增長為399％，2004年重點城市樣本醫院購藥金額為2911千分之一，替換為86。72％，該藥物已在臨床上廣泛應用，控制其穩定性具有重要的臨床和社會意義。

合成方法

在A反應釜中加入1H-四氮唑乙酸5.12kg、四氫呋喃48L，攪拌溶解，在45℃-50℃，攪拌下慢慢滴加氯化亞礬7.16kg，溶液逐漸由渾濁變澄清，用氨水吸收酸性氣體。滴加過程維持溫度在45℃-50℃，大約50分鐘滴加完畢。在此溫度下攪拌1.5小時。常溫蒸除氯化亞礬與四氫吠喃的混合液體，得粘稠液物，冷卻干燥密封保存以備用。

在B反應釜中加入7-氨基-3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸9.36kg，乙酸乙酯40L，攪拌冷卻至0℃，氮氣保護下，攪拌滴加入三甲基氯硅烷4.34kg，溶液變為黃色溶液，繼續在0℃左右攪拌1小時。降溫至-5℃-0℃，得B溶液。

將-5℃左右的B溶液倒入A反應釜，用4L乙酸乙酯洗滌B反應釜。控制溫度在-10℃--5℃，攪拌30分鐘，然后升高溫度至0℃-5℃，攪拌2小時。

再將溶液冷卻至-12℃--10℃，一次性加入碳酸鈉8.48kg，此時溶液變澄清。攪拌下升溫至0℃-5℃，向溶液中滴加冰水72L，滴加過程維持溫度在0℃-8℃，滴加時間約為40分鐘，滴加完后在此溫度下攪拌30分鐘，過濾。并用8L的丙酮溶液淋洗，得黃色透明液體。將濾液升溫至30℃左右，分層，水層加入40L丙酮，用5N的鹽酸溶液調節PH=1.6。在0℃-5℃繼續攪拌2小時。過濾，8L丙酮洗滌濾餅，抽干。常溫下真空干燥，得頭孢替唑8.02kg，收率69.07%。