26839-77-0/馬來酸噻嗎洛爾

【背景及概述】^[1][2]

青光眼是致盲的主要眼病之一。原發性青光眼可分為開角型和狹角閉角型青光眼。雖然青光眼與高眼壓有密切關系，但亦有部分青光眼患者的眼壓在正常范圍之內，另有一些眼壓過高的患者并不患有青光眼。不同病因引起的青光眼，都

有共同的病癥，即視神經萎縮、視網膜神經層的變性和壞死、視野缺損，終致失明。它在世界致盲眼病中占第位。對青光眼的治療是目前眼科醫藥工作者面臨的挑戰。眼壓的穩定有賴于房水的生成量與排出量的動態平衡。抑制房水產生或增加房水排出均可降低眼壓。大多數抗青光眼藥通過抑制房水產生，以降低眼壓。

馬來酸噻嗎洛爾是臨床上使用較多的用于治療青光眼的藥物之一，由于馬來酸噻嗎洛爾具有較好的降眼壓作用，且副作用小，近年來被廣泛應用于開角型、閉角型青光眼，以及繼發性青光眼和其他高眼壓癥的臨床治療，并被認為是治療開角型青光眼最理想的藥物。默克公司于上世紀九十年代推出一種馬來酸噻嗎洛爾長效眼用制劑Timoptic XE，它能提高藥物生物利用度并減少患者的用藥次數。此種劑型就是利用該劑型中含有的樹脂能在眼部的陽離子環境中能迅速膠凝的特怔而提高藥物的滯留時間。馬來酸噻嗎洛爾長效眼用制劑實際上是一種原位凝膠劑，由于它材料的特殊性，其價格較高，目前國內臨床上應用不多。有研究利用制備凝膠劑方法，把馬來酸唆嗎洛爾制備成一種眼用凝膠劑，提高制劑在眼部的滯留時間。

【結構及理化性質】^[1]

馬來酸噻嗎洛爾為白色結晶性粉末、無臭、味苦。熔點199-203℃，熔融時分解。在水或甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿中微溶，在乙醚中幾乎不溶。

【規格】^[2]

滴眼劑：5ml(0.25%；0.5%)。

【用法用量】^[2]

滴眼，開始時用0.25%，每次1滴，每日1～2次。如療效不佳，可改用0.5%，每次1滴，每日1～2次。如眼壓已得到控制，則改為每日1次維持。

【適應癥】^[2]

馬來酸噻嗎洛爾主要用于原發性開角型青光眼、無晶狀體性青光眼、某些繼發性青光眼和高眼壓；也適用于某些對藥物或手術治療無效的青光眼。

【藥理作用及作用機制】^[1][2]

馬來酸噻嗎洛爾為β腎上腺素受體阻滯劑，青光眼眼用藥，作用強度為普蔡洛爾的8倍，能減少眼內房水的生成，有明顯的降低眼內壓作用。無顯著的內源性擬交感活性，也無局部麻醉作用。不縮小瞳孔，不影響視敏度，不引起睫狀肌痙攣，不出現明顯的視力模糊或夜盲癥等。滴眼后20分鐘，眼內壓即開始下降，2小時后達最大的下降幅度，并可連續作用24小時。馬來酸噻嗎洛爾對青光眼，特別是原發性、開角型青光眼有良好效果，優于傳統的降眼壓藥。其特點為起效快、副作用小、耐受性好。對瞳孔大小、對光反應及視力無影響。對某些病人， 馬來酸噻嗎洛爾與一些抗青光眼藥物有相加作用。此外，對無晶狀體性青光眼、某些繼發性青光眼、高眼壓癥以及其他對藥物和手術無效的青光眼也有一定的療效。

【不良反應】^[1]

馬來酸噻嗎洛爾用于治療青光眼時，常見的劑型是馬來酸噻嗎洛爾滴眼液，因其使用方便，順從性好而容易受到廣大患者的接受，但存在藥物生物利用度低，要多次給藥的弊端，而且由于鼻淚管的吸收，可能會引起一些不良反應。馬來酸噻嗎洛爾自1978年9月經過美國批準進入市場至年月，因用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液后引起得全身不良反應的情況。統計分析共有3000例不良反應報道，其中有450例嚴重呼吸系統和心血管系統不良反應，死亡32例。為此臨床上常常采用下面的方法來降低副反應：

1. 滴眼后閉和眼瞼并壓迫淚5min，減少因藥物進入鼻腔所導致的全身吸收。阻塞淚點可使馬來酸噻嗎洛爾的全身吸收量減少約60%。

2. 局部用收縮血管藥腎上腺素，去氧腎上腺素等能減少結膜和鼻粘膜血流量，從而減慢藥物吸收，并降低血藥濃度。

3. 增加藥液的粘度，可延長其與眼球的接觸時間，并使藥液到達鼻粘膜的速度減慢，從而提高藥物眼部吸收量和減少全身吸收。

4. 使用前藥或藥物前體衍生物如O-丁酞唾噻嗎洛爾，可提高某些藥物在眼內吸收， 從而減少藥物用量，減輕全身毒副作用。

【注意事項】^[2][3]

1. 如原用其他藥物進行治療者，不宜突然停用原藥，應從改用后第二日起逐漸停用。

2. 偶有眼干、眼灼熱感、眼痛、視力減退、頭暈、血壓下降、胃腸不適等不良反應。個別患者可出現心律減慢。

3. 心力衰竭、支氣管哮喘、肺氣腫、糖尿病、甲狀腺功能亢進、重癥肌無力等患者慎用。孕婦和小兒最好不用。對噻嗎心安過敏及心動過緩者禁用。

4. 滴眼時可被吸收而產生全身作用，不宜與其他β受體阻滯藥合用。

5. 禁用于對噻嗎洛爾過敏者及心動過緩、房室傳導阻滯、 充血性心力衰竭、嚴重慢性阻塞性肺部疾病、支氣管哮喘或有哮喘史者。

6. 禁用于嬰幼兒。

7. 慎用于毒性甲狀腺病和糖尿病患者。

【制備】^[4][5]

路線一：以D-甘油醛為原料，和叔丁胺在Pd/C存在下催化氫化反應得S-(-)-丙二醇胺衍生物，收率54％。所得到的S-(-)-丙二醇胺衍生物與3-氯-4-(N-嗎啉)-1，2，5-噻二唑反應得到S-(-)-1-叔丁胺基-3-[(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇，再與順丁烯二酸成鹽得到(S)-(-)-Timolol，但是該步收率非常低。

路線二：通過將化合物S-(-)-丙二醇胺衍生物1(S)側鏈上的醇羥基保護，再形成光學活性的中間體5，5和3-氯-4-(N-嗎啉)-1，2，5-噻二唑的鈉鹽反應，得到S-(-)-1-叔丁胺基-3-[(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇，再與順丁烯二酸成鹽得到(S)-(-)-Timolol，收率36％。

路線三：為避免產生N-取代異構體，提高收率，可將S-(-)-丙二醇胺衍生物(1)與苯甲醛縮合形成唑烷，唑烷再與3-氯-4-(N-嗎啉)-1，2，5-噻二唑在叔丁醇鉀的作用下反應生成S-(-)-1-叔丁胺基-3-[(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇，再與順丁烯二酸成鹽得到(S)-(-)-Timolol，收率50％。

路線四：為避免D-甘油醛來源困難的缺點，可用D-甘露糖醇-1，2，5，6-二丙酮叉來代替。D-甘露糖醇-1，2，5，6-二丙酮叉(6)在四醋酸鉛的作用下，生成2分子的(R)-甘油醛丙酮叉，通過還原、氨基化及水解、與苯甲醛縮合形成唑烷，唑烷再與3-氯-4-(N-嗎啉)-1，2，5-噻二唑在叔丁醇鉀的作用下反應、再與順丁烯二酸成鹽得到(S)-(-)-Timolol。

路線五：用混旋噻嗎洛爾經堿化后得到混旋噻嗎洛爾游離堿，再用d-酒石酸拆分得到右旋唾嗎洛爾，結果得到兩個光學活性物質(4)和(5)，(4)稱酒石酸噻嗎洛爾（左旋噻嗎洛爾和右旋噻嗎洛爾各一分子與d-酒石酸一分子結合的鹽），(5)為左旋噻嗎洛爾-d-酒石酸鹽（一分子左旋噻嗎洛爾和一分子d-酒石酸結合的鹽），具體合成路線：

【主要參考資料】

[1] 彭俊清. 馬來酸噻嗎洛爾眼用凝膠劑的研究[D]. _ 武漢: 武漢大學, 2005.

[2] 劉福強等 主編.醫師案頭用藥參考.北京：中國中醫藥出版社.2012.

[3] 陸鳳翔，楊玉 主編.臨床實用藥物手冊.南京：江蘇科學技術出版社.2008.

[4] 陳士功;徐振艷;王學元;趙海林;李云秋.一種馬來酸噻嗎洛爾中間體的合成方法. CN201010101684.6 ，申請日 20100128

[5] 王德才, 陸偉. 酒石酸噻嗎洛爾的合成及其降眼壓作用的初步研究[J]. 中國藥物化學雜志, 1994, 4(4): 289-291.