25808-30-4 / 甲氨基乙腈鹽酸鹽的制備

背景及概述^[1][2]

甲氨基乙腈鹽酸鹽可用作醫藥化工合成中間體?，F有技術中，合成氨基乙腈的方法主要有如下幾種：氰化鈉法：采用胺、氰化鈉、甲醛，在鎂鹽如氯化鎂或硫酸鎂存在下反應合成；液體氫氰酸法：以胺、甲醛、液體氫氰酸為原料，同時滴加甲醛、氫氰酸，經反應、萃取結晶得到氨基乙腈，收率80～95％，含量92～98％；羥基乙腈法：采用氫氰酸與甲醛先反應生成羥基乙腈，然后與胺縮合后得到氨基乙腈。

上述方法中，液體氫氰酸法雖然具有較高的收率，但是操作危險大，為了得到液體氫氰酸，需要制冷系統，設備投資少，成本較高，不經濟；而羥基乙腈法反應步驟長，操作繁瑣，設備投資大，成本較高；氰化鈉法具有操作簡單的優點，但是收率卻較低，僅為50％左右。

應用

甲氨基乙腈鹽酸鹽可用作醫藥化工合成中間體，其應用舉例如下：

1. 用于制備昔奈福林(2-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙醇)鹽酸鹽。

昔奈福林是一種腎上腺素α-受體興奮劑，有收縮血管、產生升高血壓的作用，廣泛用于醫藥、食品、飲料等保健行業。還具有提高新陳代謝、增加熱量消耗、提高能量水平、氧化脂肪、減肥等作用。目前，昔奈福林的制備主要是從中藥枳實中提取，化學合成法報道極少。

有研究提供一種制備方法，以甲氨基乙腈鹽酸鹽為原料，與苯酚、HCl在Lewis酸的催化下發生Hoesch反應，生成2-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙酮鹽酸鹽，再經硼氫化鈉或硼氫化鉀的還原，得到2-甲氨基-1-(4-羥基苯基)乙醇鹽酸鹽。產品純度可達99%以上，總收率67.5%，工藝操作簡便，易于實現規?；a。

2. 制備他達拉非。

他達拉非是一種磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制劑，當性刺激導致局部釋放一氧化氮，PDE5受到他達拉非抑制，使陰莖海綿體內環磷酸鳥苷水平提高，這導致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產生勃起。該化合物由葛蘭素史克公司最初研發，并隨后轉讓給ICOS公司，后由ICOS和禮來聯合開發。2003年經FDA批準，他達拉非作為治療男性勃起功能障礙的藥物在美國上市。

2014年初，該藥物被美國FDA批準新適應癥用于治療良性前列腺增生，未來市場容量更加廣闊。有研究開發了一種制備工藝，1)以D-色氨酸和甲氨基乙腈或甲氨基乙腈鹽酸鹽為起始原料縮合得式Ⅲ所示化合物，2)式Ⅲ與胡椒醛發生Pictet-Spengler環化反應后結晶得式Ⅴ所示化合物，3)化合物Ⅴ在酸性或堿性的條件下氰基水解后再縮合得到目標產物他達拉非。上述方法避免使用二氯亞砜、氯乙酰氯、甲胺這些毒性大、環境污染嚴重、易燃易爆的化學原料。反應方法簡單、操作便利、收率高。

制備^[1]

一種甲氨基乙腈鹽酸鹽的制備方法，包括：(1)以甲胺鹽酸鹽、氰化鈉和甲醛為反應原料，在催化劑存在下反應生成甲氨基乙腈；(2)所述甲氨基乙腈與鹽酸反應生成所述的甲氨基乙腈鹽酸鹽，步驟(1)中，反應以3-巰基丙酸為催化劑，在0℃以下進行，催化劑用量為氰化鈉的0.9～1.1倍。

主要參考資料

[1] CN200810136271.4一種甲氨基乙腈鹽酸鹽的制備方法

[2] CN201010266417.4一種昔奈福林鹽酸鹽的化學合成方法

[3] CN201510502098.5一種他達拉非合成方法