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【背景及概述】[1][2]
20世紀(jì)50年代，意大利 Farmitalia 研究實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行土基微生物抗腫瘤活性的化合物篩選工作，在蒙特城堡周圍的土樣中發(fā)現(xiàn)了鏈菌素，這種抗生素對小鼠體內(nèi)的腫瘤有良好的抑制作用，與此同時(shí)法國科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)了該種藥物，兩個(gè)國家的學(xué)者將其命名為柔紅霉素。20世紀(jì)六十年代該藥在臨床試驗(yàn)中證實(shí)了抗淋巴癌的活性。在接下來的研究中研究者 Farmitalia 發(fā)現(xiàn)了藥物細(xì)微的結(jié)構(gòu)變化可以影響到其生物活性，鏈菌素屬的菌株產(chǎn)生 N-亞硝基-N 甲基氨基酸甲酯突變，產(chǎn)生了一種不同的紅色抗生素。他們將新的化合物被命名為阿霉素，后將這種化合物更名為多柔比星。相比于柔紅霉素，多柔比星在臨床治療實(shí)體瘤方面更有優(yōu)勢。鹽酸多柔比星與柔紅霉素可以視為蒽環(huán)類抗生素的原型化合物。后續(xù)研究出其他類似于多柔比星的蒽環(huán)類抗生素已超過 2000余種。到1991年為止，已有553種在美國國家癌癥研究所中進(jìn)行評估篩選。
多柔比星，分子式為 C27H29NO11，分子質(zhì)量為 543.52，化學(xué)名為10-[（3-氨基-2，3，6-三去氧-α-L-來蘇已吡喃基）-氧]-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-8-（羥乙酰基）-1-甲氧基-5，12-奈二酮的鹽酸鹽，別名阿霉素鹽酸鹽。純品多柔比星為桔紅色的凍干粉劑，可溶于水，熔點(diǎn)為 216℃。多柔比星（ADM）又稱阿霉素，常用于人類癌癥的臨床化療。多柔比星是一種化學(xué)半合成蒽環(huán)霉素類抗腫瘤抗生素。與柔紅霉素及其他蒽環(huán)霉素一樣，多柔比星能與細(xì)胞 DNA 嵌插結(jié)合，影響 DNA 合成。常用于治療各種癌癥，如血液惡性腫瘤、實(shí)體瘤及軟組織肉瘤等。人醫(yī)臨床中通常與其他藥物聯(lián)合用藥治療腫瘤。
【結(jié)構(gòu)】[3]
【適應(yīng)癥】[1]
多柔比星屬于非周期特異性抗腫瘤藥物，抗瘤譜較廣，臨床可用于乳腺癌、肺癌、淋巴癌、卵巢癌等多種癌癥。作為二線抗腫瘤藥物，首選藥物耐藥時(shí)即可使用多柔比星進(jìn)行治療。
【規(guī)格】[3]
注射劑：10mg(按C27H29NO11.HCl計(jì))
【用法用量】[3]
臨用前加滅菌注射用水溶解，濃度為2mg/ml。
1）成人常用量 單藥為50～60mg/m2，每3～4周1次或一日20 mg/m2，連用3日，停用2～3周后重復(fù)。聯(lián)合用藥為40 mg/m2，每3周1次或25 mg/m2，每周1次，連用2周，3周重復(fù)。總劑量按體重面積不宜超過400mg/m2。
2）聯(lián)合化療
①ABVD（阿霉素、博萊霉素、長春新堿和達(dá)卡巴嗪），主要用于霍奇金淋巴瘤；
②CAF（環(huán)磷酰胺、阿霉素和氟尿嘧啶），主要用于乳腺癌。
③CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松），主要用于非霍奇金淋巴瘤；
④FAM（氟尿嘧啶，阿霉素和絲裂霉素），主要用于胃癌；
⑤AC（阿霉素和阿糖胞苷），主要用于成人急性髓細(xì)胞性白血病；
⑥AOP（阿霉素、長春新堿和潑尼松），主要用于淋巴母細(xì)胞型急性白血病的誘導(dǎo)緩解；
⑦ACP（阿霉素、環(huán)磷酰胺和順鉑），主要用于卵巢癌和肺癌以及頭頸部癌、膀胱癌等；
⑧COAD（環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素和達(dá)卡巴嗪），主要用于軟組織肉瘤和成骨肉瘤。
⑨CAO（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿）主要用于小細(xì)胞肺癌。
【藥理作用】 [1]
鹽酸多柔比星通過嵌入和抑制高分子生物合成與 DNA 相互作用，抑制 DNA 超螺旋的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ。多柔比星阻止 DNA 雙螺旋的閉合，從而破壞了 DNA 鏈的復(fù)制。通過嵌入的方式，多柔比星也能作用于有轉(zhuǎn)錄活性的染色質(zhì)，導(dǎo)致組蛋白的改變。結(jié)果表明，DNA 損傷應(yīng)答、表觀基因組及轉(zhuǎn)錄組在多柔比星所作用的細(xì)胞中不受控制。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[1]
鹽酸多柔比星口服吸收不良， 臨床上一般靜脈注射給藥或者動(dòng)脈給藥。靜注后迅速從血中消失， 廣泛分布于心、腎、肝、脾、肺組織中， 但不能透過血腦屏障。藥物通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞， 細(xì)胞對藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制是導(dǎo)致耐藥性的主要機(jī)制。
【藥物相互作用】[3]
1）與各種骨髓抑制細(xì)胞毒藥物特別是亞硝脲類、大劑量環(huán)磷酰胺或甲氨蝶呤、絲裂霉素或放射治療同用，一次量與總劑量均應(yīng)酌減。
2）與鏈佐星（streptozotocin）同用，可延長阿霉素的半衰期，因此應(yīng)予酌減。
3）任何可能導(dǎo)致肝臟損害的藥物如與本品同用，可增加阿霉素的肝毒性；與阿糖胞苷同用可導(dǎo)致壞死性結(jié)腸炎；與肝素、頭孢菌素等混合應(yīng)用易產(chǎn)生沉淀。
4）本品與柔紅霉素呈交叉耐藥性。與甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氮芥、絲裂霉素、博萊霉素、環(huán)磷酰胺以及亞硝脲類等則不呈交叉耐藥性，且與環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、順鉑以及亞硝脲類藥物同用，有不同程度的協(xié)同作用。
5）用藥期間慎用活病毒疫苗接種。
【不良反應(yīng)】[3]
1）骨髓抑制：為阿霉素的主要副作用。白細(xì)胞約于用藥后10～14日下降至最低點(diǎn)，大多在三周內(nèi)逐漸恢復(fù)至正常水平，貧血和血小板減少一般不嚴(yán)重。
2）心臟毒性：可出現(xiàn)一過性心電圖改變，表現(xiàn)為室上性心動(dòng)過速、室性期前收縮及ST-T改變，一般不影響治療，少數(shù)患者可出現(xiàn)延遲性進(jìn)行性心肌病變，表現(xiàn)為急性充血性心力衰竭，與累計(jì)劑量密切相關(guān)，大多出現(xiàn)在總量＞400mg/m2的患者，這些情況偶爾可突然發(fā)生而常規(guī)心電圖無異常跡象，阿霉素引起的心臟病變多出現(xiàn)在停藥后1～6個(gè)月，心臟毒性可因聯(lián)合應(yīng)用其他藥物加重。
3）消化道反應(yīng)：表現(xiàn)為食欲減退、惡心、嘔吐，也可有口腔黏膜紅斑、潰瘍及食道炎、胃炎。
4）脫發(fā)：發(fā)生率在90%以上，一般停藥1～2個(gè)月可恢復(fù)生長。
5）局部反應(yīng)：如注射處藥物外滲可引起組織潰瘍和壞死。藥物濃度過高引起靜脈炎。
6）其他：少數(shù)患者有發(fā)熱、出血性紅斑、肝功能異常與蛋白尿、甲床部位出現(xiàn)色素沉著、指甲松離，在原先放射野可出現(xiàn)皮膚發(fā)紅或色素沉著。個(gè)別患者出現(xiàn)蕁麻疹、過敏反應(yīng)、結(jié)膜炎、流淚。此外阿霉素還可增加放療和一些抗癌藥毒性。
7）白血病和惡性淋巴瘤患者應(yīng)用本品時(shí)，特別是初次用阿霉素者，可因瘤細(xì)胞大量破壞引起高尿酸血癥，而致關(guān)節(jié)疼痛或腎功能損害。
【注意事項(xiàng)】[3]
1）本品的腎排泄雖較少，但在用藥后1～2日內(nèi)可出現(xiàn)紅色尿，一般都在2日后消失。腎功能不全者用本品后要警惕高尿酸血癥的出現(xiàn)；痛風(fēng)患者，如應(yīng)用阿霉素，別嘌醇用量要相應(yīng)增加。
2）少數(shù)患者用藥后可引起黃疸或其他肝功能損害，有肝功能不全者，用量應(yīng)予酌減。
3）用藥期間需檢查：
①用藥前后要測定心臟功能、監(jiān)測心電圖、超聲心動(dòng)圖、血清酶學(xué)和其他心肌功能試驗(yàn)；
②隨訪檢查周圍血象（每周至少1次）和肝功能試驗(yàn)；
③應(yīng)經(jīng)常查看有無口腔潰瘍、腹瀉以及黃疸等情況，應(yīng)勸病人多飲水以減少高尿酸血癥的可能，必要時(shí)檢查血清尿酸或腎功能。
4）過去曾用過足量柔紅霉素、表柔比星及本品者不能再用。
5）本品可用于漿膜腔內(nèi)給藥和膀胱灌注，但不能用于鞘內(nèi)注射。
6）在進(jìn)行縱隔或胸腔放療期間禁用本品，以往接受過縱隔放射治療者，阿霉素的每次用量和總劑量亦應(yīng)酌減。
7）外滲后可引起局部組織壞死，需確定靜脈通暢后才能給藥。
【特殊人群】[3]
孕婦及哺乳期婦女禁用；2歲以下幼兒慎用；老年患者慎用。
【制備】[4]
一種制備高純度阿霉素的方法，該方法包括如下步驟：
1）將預(yù)提純的阿霉素溶液經(jīng)大孔吸附樹脂層析分離，所述大孔吸附樹脂層析先 采用酸性的低濃度的有機(jī)溶劑水溶液作為預(yù)洗液，預(yù)洗，再用酸性的高濃度的有機(jī)溶劑 水溶液作為洗脫液，洗脫，收集阿霉素組分；
2）將步驟（1）中得到的阿霉素組分用常規(guī)方法除去有機(jī)溶劑，再經(jīng)過制備柱層 析分離，所述制備柱層析采用酸性的有機(jī)溶劑的水溶液作為流動(dòng)相，洗脫樣品，分段收 集含阿霉素的組分，即可得高純度的阿霉素溶液；
3）如有必要，將步驟（2）中得到的高純度阿霉素溶液進(jìn)行濃縮和析晶制得阿霉 素晶體。
【主要參考資料】
[1] 袁榕. 鹽酸多柔比星誘導(dǎo)犬乳腺腫瘤 CHMp, CHMm 細(xì)胞凋亡[D]. 華南農(nóng)業(yè)大學(xué), 2016.
[2] 吳誠, 靳浩, 梅興國. 鹽酸多柔比星制劑研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2007, 27(5): 658-661.
[3] 注射用鹽酸多柔比星說明書
[4] 李志強(qiáng)；陳華；鄭玲輝；盧樹毅；嚴(yán)偉；陳峰；王玲萍；白驊.一種制備高純度阿霉素的方法. CN201210480803.2，申請日2012-11-21