24424-99-5/BOC是叔丁氧羰基的簡稱

【背景及概述】^[1][2][3]

氨基原則上可采用酰化、烷基化、烷基酰化等反應進行可逆屏蔽。基于硫和磷衍生物的保護基團也有報道。過去10年， 發展了上百種不同的氨基保護基團， 主要包括烷氧羰基型保護基團、酰基型保護基團和烷基型保護基團。芐氧羰基(Z)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴氧羰基(Fmoc)是最常見的3 種氨基保護基團。Z基是一種使用時間很長的氨基保護基，至今仍有廣泛應用。其優點是制備容易：得到的Z-氨基酸易結晶并且穩定，活化時不易消旋，可以在HBr/AcOH、Na/液氨等條件下脫去該保護基團。Fmoc基是氨基甲酸酯型氨基酸保護基團中，唯一廣泛應用的可以在弱堿條件下解離的基團。Fmoc脫保護可使用稀哌啶溶液或二乙胺/DMF溶液，在室溫下完成。

起初，Boc保護基團主要用于液相肽合成化學中的氨基的保護。隨后Boc的發展是為了增加在溫和條件下脫保護的產率，并形成氣體的或低沸點的產物。其發展結果是Boc脫保護幾乎可以定量，Boc基團很快就被用到固相合成方法中。目前，在有機合成尤其是多肽合成中，Boc作為氨基的保護基團通過不同的穩定策略如Boc/Z以及正交策略如Boc/Fmoc的組合，仍然廣泛地被使用.叔丁氧羰基( Boc) 作為氨基的重要保護基團在有機合成中已有廣泛應用，其脫保護一般是采用純三氟乙酸或者它的二氯甲烷溶液（三氟乙酸與二氯甲烷的比例范圍為1∶3～1∶1）來實現，這種方法具有反應時間短、產率高和適用范圍廣等優點，但是較強的酸性也容易導致敏感基團的分解，并且因使用三氟乙酸的量較大導致環境污染和成本較高，從而限制了其使用。因此，近年來人們開始研究許多溫和及有選擇性的試劑來除去N 上的Boc 保護基從現在的環境保護角度考慮，要求化學反應盡可能選擇綠色化學的方法進行，少使用輔助物質（有機溶劑和另外加入的試劑），消耗更少的能源，生成更少的廢料。

【脫BOC方法】^[2][3]

1. 較常用的方法如下：

1）在HCOOH、HCl、HBr、TsOH、MsOH 等強酸或者lewis 酸存在的條件下，N-Boc 脫除Boc 保護基；

2）在硝酸鈰( IV) 銨或者CeCl₃·7H₂O-NaI存在的條件下，N-Boc 脫除Boc 保護基；

3）在SiO₂或者TBAF ( 四丁基氟化銨) 存在的條件下，N -Boc 脫除Boc 保護基；

4）在HNO₃或者H₂SO₄的二氯甲烷溶液中，N -Boc 脫除Boc 保護基；

5）利用堿性條件除去Boc 保護基，比如在Na₂CO₃ /DME /H₂O或者K₂CO₃ /MeOH/H₂O條件下，加熱回流反應可以脫除雜環體系環內N 上的Boc 保護基等。

2. 綠色化學方法；

1）以市售的85% H3PO4水溶液作為脫保護試劑

2006 年，美國制藥企業輝瑞公司報道，利用85% 的H₃PO₄水溶液作為試劑，可以在室溫、少量二氯甲烷存在的條件下脫除N-Boc 上的Boc 保護基。該反應收率很高，絕大部分反應的收率在90% 以上，有的甚至達到100% ：

同時，還發現85% 的H3PO4水溶液可以脫除反應物中的叔丁酯和叔丁醚，因此該反應選擇性不高，但是它對其它保護基團，如對酸敏感的基團TBMDS（叔丁基二甲基硅烷基）和Cbz（芐氧羰基）或者芐酯等沒有影響。該方法的優點是： ①反應條件溫和，反應中使用的有機溶劑可以用作后處理時萃取用溶劑，因此后處理操作簡單；②市售的85% H₃PO₄水溶液很便宜，反應中它的用量較小，是一個隨時可用且對環境友好的無毒試劑 ③對操作人員和實驗室無任何危險，非常安全；④可以使用各種不同的反應原料；⑤沒有副反應，收率很高，輝瑞公司已經把它應用在幾kg級的放大生產中。

2）以TFE 或者HFIP 作溶劑，微波加熱脫保護

2008 年報道，利用TFE（2，2，2-三氟乙醇）或者HFIP（1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇）作為反應溶劑，利用微波加熱可以快速脫除N-Boc 上的Boc 保護基：

值得指出的是，在相同的反應條件下，HFIP 的效果好于TFE。在此反應條件下，對其它保護基團，如對酸敏感的基團TIPS（三異丙基硅烷基）和TBMDS（叔丁基二甲基硅烷基）以及OAc、Cbz（芐氧羰基）和芐醚等均無影響。該合成方法的優點：①收率很高，大部分反應的收率都在90%以上；②反應時間短，大部分反應在2 h 以內結束；③產品分離和后處理很簡單，只需除去反應溶劑后，用合適溶劑淋洗粗品即可得到產物；④高度化學選擇性；⑤無副反應。反應中回收的TFE 和HFIP 易于重新利用。

3）以H2O 作溶劑，無需任何試劑脫保護

2009 年報道了利用H2O 作為反應溶劑，不需要任何其它試劑，脂肪胺或者芳香胺的N-Boc 保護基脫除Boc 保護得到相應的產物胺，所有實施例的反應收率基本在90% 以上，有的反應收率甚至達到99%，手性胺在反應后只得到光學純的產物：

該反應中H₂O 作為雙重酸堿催化劑參與整個反應過程，他們推測的反應機理是，當H₂O加熱到沸騰以后，H₂O 的離子化加劇，產生較多的H ⁺ 和OH^－ ，其中H ⁺ 進攻氨基甲酸酯中羰基上的氧原子，然后OH^－進攻羰基上的碳原子，得到一個四面體結構的反應中間體偕二醇，該化合物消除叔丁氧負離子得到氨基甲酸，再失去CO₂后變成相應的產物。該合成方法的優點是：1）無需任何其它試劑和安全的反應條件；2）高收率，無副產物；3）非常好的化學選擇性，分子中有兩個Boc 保護基時，可以選擇性脫除其中一個；4）產品易于分離和純化；5）H₂O 作反應溶劑，隨時可用，非常便宜，本身無任何毒性，對環境無害。

【應用】^[3][4]

叔丁氧羰基( Boc) 主要作為氨基的重要保護基團，在有機合成中已有廣泛應用。

【主要參考資料】

[1] 馬永濤, 劉霞, 周寧, 等. 叔丁氧羰基保護的環狀氨基酸的合成及其在多肽固相合成中的應用[J]. 國際藥學研究雜志, 2014, 41(2): 227-230.用

[2] 婁紹霞. (2012). N-Boc 保護基脫除的綠色化學方法研究進展.化工時刊,26(6), 40-42.

[3] 趙艷, 姚金水, 戴罡, & 呼建強. (2009). N-Boc 保護基脫除的原理與方法簡介.山東輕工業學院學報 (自然科學版),23(2), 6-7+.