24302-67-8 / 辛可尼丁二鹽酸鹽的制備方法

背景及概述^[1]

辛可尼丁是金雞納樹皮中的一種生物堿。辛可寧的立體異構體。有左旋光性。熔點210℃。難溶于水，溶于乙醇。硫酸辛可尼丁三水物是針狀晶體。溶于水和乙醇。無水物熔點約240℃(分解)。與奎寧相像，具有抗瘧作用。可在金雞納樹皮提取液中分出奎寧后，母液以堿處理，析出生物堿，加入酒石酸使其成為難溶的酒石酸鹽分離而得。

應用^[2]

辛可尼丁對腫瘤細胞生長的影響：辛可尼丁可以抑制腫瘤細胞生長，促進腫瘤的早期凋亡，并增強了促進細胞凋亡因子的表達，抑制了抑制凋亡因子的表達。辛可尼丁有望于今后在抗腫瘤方面應用。用含有10％胎牛血清的RPMI-1640培養基培養子宮頸癌細胞系HeLa細胞、人乳腺腺癌上皮細胞系MCF7細胞和人肺癌細胞系A549細胞系，分別以4600個/孔的細胞密度接種到96孔板，培養24小時(h)后，分別加入1，5，10，50，100，250μmol/L濃度的辛可寧丁，分別培養48h，72h和96h后用MTT法測細胞生長狀況，其結果顯示辛可尼丁有濃度依存性地抑制HeLa細胞的生長。辛可尼丁可以抑制HeLa細胞(A)，MCF7細胞(B)和A549細胞(C)，表明辛可尼丁有抗腫瘤活性。

制備^[3]

辛可尼丁二鹽酸鹽的制備如下：

1）向32.7g(0.19mol)中間體(XVII)(外消旋)的237.5ml水的懸浮液中，于氮氣壓下加入1.0ml(0.019mol)50％重量/重量NaOH的水溶液。將混合物加熱至60℃并加入2.5gRh/C(5％重量/重量)。向反應燒瓶通入氫氣并于氫氣壓下攪拌，直到達到完全轉化。將溫熱的反應混合物經硅藻土(Celite)過濾。將濾餅用10ml的水清洗二次。加入三乙胺(55.61ml，0.40mol)并于30mbar的壓力下蒸餾80％的溶劑體積。在反應燒瓶上安裝填充有2-甲基-四氫呋喃的迪安-斯塔克阱(Dean-Starktrap)。將2-甲基四氫呋喃(100ml)加到反應混合物中，將其回流4小時以除去剩余的水。于周圍壓力下蒸餾出80％的溶劑體積。將混合物冷卻至50℃并加入丙酮(380ml)。將混合物再冷卻至22℃并再次加入丙酮(760ml)。將生成的懸浮液于氮氣壓下冷卻至-5℃并加入三乙胺(27.8ml，20.24g，0.2mol)。然后逐滴加入氯甲酸乙酯(22.68g，0.21mol)并將混合物于0℃攪拌3小時。讓反應混合物升溫至22℃并再攪拌12小時，然后經dicalite過濾并以丙酮(100ml)清洗此固體。將生成的(XV)的丙酮溶液用于下面實施例以制備其辛可尼丁二鹽酸鹽。

2）于大氣壓力下蒸餾出約80％的溶劑體積。加入乙酸乙酯(190ml)并將有機溶液用HCl水溶液(2M，114ml)清洗，得到(XV)的乙酸乙酯溶液。將(XV)的乙酸乙酯溶液于60℃加到辛可尼丁(55.94g，0.19mol)的乙腈(760ml)懸浮液中。將生成的混合物于60℃攪拌10分鐘，然后冷卻至22℃并過濾。將固體從異丙醇(1500ml)中再結晶，干燥后得到24.8g(29％產率)的白色固體辛可尼丁二鹽酸鹽。手性純度：e.r.：89/11

H-NMR(DMSO-d6-400MHz)，δppm1.45-1.86(m，6H)，1.93-2.19(m，3H)，2.32(brs，1H)，2.56-2.80(m，2H)，2.90-3.07(m，2H)，3.12-3.29(m，1H)，3.30-3.52(m，1H)，4.93-5.03(m，3H)，5.52(d，J＝5.6Hz，1H)，5.80-5.89(m，1H)，7.5(d，J＝4.2Hz，1H)，7.6(t，J＝5.6Hz，1H)，8.0(d，J＝9.3Hz，1H)，8.3(d，J＝8.1Hz，1H)，8.8(d，J＝4.6Hz，1H)，

主要參考資料

[1] 簡明精細化工大辭典

[2] CN201710142634.4辛可尼丁在制備抗腫瘤藥物的用途

[3] CN200980152851.5用于制備HCV的大環蛋白酶抑制劑的方法及中間體