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近20年來，由于造血干細胞移植、實體器官移植、腫瘤化療、廣譜抗生素及糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑的廣泛應用，侵襲性真菌感染的患病率呈顯著上升趨勢。侵襲性真菌感染主要由念珠菌屬和曲霉菌屬所致，其易感人群為免疫力低下患者，多發(fā)生在血液、ICU、移植以及呼吸和感染領域，其中血液科病人，如骨髓移植、白血病和淋巴瘤患者的比重約占61％，感染和呼吸科患者約占17％，主要集中為艾滋病、呼吸衰竭和免疫功能低下的患者。
國內(nèi)臨床研究表明，造血干細胞移植患者中，侵襲性真菌感染的發(fā)病率為7％-14％；ICU領域侵襲性真菌感染占醫(yī)院獲得性感染的8％-15％；ICU和移植病人的比重約占15％，多為實體器官移植、大型手術和胃腸外營養(yǎng)的患者。
艾沙康唑硫酸酯是三氮唑艾沙康唑的水溶性前藥，用于治療18周歲以上患者的侵襲性曲霉菌感染和侵襲性毛霉菌感染。艾沙康唑硫酸酯是三氮唑類抗真菌藥物艾沙康唑的前藥，艾沙康唑通過抑制細胞色素P450酶系統(tǒng)中的14-α-麥毛甾醇脫甲基酶從而抑制真菌細胞膜重要組成成分麥角甾醇的合成，以致真菌細胞膜化學組成改變，膜功能紊亂，通透性增加，細胞內(nèi)液外溢，進而達到抑菌和殺菌的作用。
艾沙康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥物，具有較好的前藥水溶性、較高的生物利用度和可預測的線性藥動學性質(zhì)。與伏立康唑和泊沙康唑相比，艾沙康唑治療侵襲性真菌感染的應用受限于其在臨床上的使用經(jīng)驗。目前，伏立康唑仍被認為是治療侵襲性曲霉病的首選藥物，但對于不耐伏立康唑的患者來說，艾沙康唑提供了替換選擇。同時，艾沙康唑也可以用于念珠菌血癥和侵襲性念珠菌感染，這些新的適應癥有待于臨床試驗進一步證明。
膠囊：含186 mg艾沙康唑硫酸酯(等同于100 mg艾沙康唑)。
注射：在一個單-劑量小瓶內(nèi)作為無菌冰凍干燥粉含372 mg艾沙康唑硫酸酯(等同于200 mg艾沙康唑)供應。
1. 侵襲性曲霉菌病：適用為18歲和以上侵襲性曲霉菌病患者的治療。
2. 侵襲性毛霉菌病：適用為18歲和以上侵襲性毛霉菌病患者的治療。
艾沙康唑硫酸鹽進入體內(nèi)后被血漿酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物艾沙康唑。與其他的唑類抗真菌藥相似，艾沙康唑通過抑制麥角甾醇生物合成從而破壞真菌細胞膜的形成。艾沙康唑與真菌CYP51 基因編碼的細胞色素P450 羊毛甾醇14-α-去甲基酶結(jié)合，抑制14-α-去甲基酶的活性，阻礙麥角甾醇合成，而累積的毒性甲基化甾醇影響真菌細胞膜的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和完整性，并且改變其功能，最終導致真菌死亡。艾沙康唑結(jié)構(gòu)式分子中的側(cè)鏈與真菌CYP51 蛋白有較高的親合力，促使其具有較廣的抗真菌譜，并且包括對其他唑類抗真菌藥耐受的真菌。
1.吸收
艾沙康唑硫酸鹽口服給藥后吸收迅速，然后被血漿酯酶快速水解。給藥后2 ～3 h 達到血漿濃度最大值( Cmax) 。艾沙康唑硫酸鹽口服給藥后可以完全轉(zhuǎn)化為活性代謝物艾沙康唑，絕對生物利用度為98%。口服給藥后在血漿中未檢測到前藥或無活性分解產(chǎn)物。靜脈給予艾沙康唑硫酸鹽后1 ～1.25 h，血漿中未檢測出前藥。
根據(jù)血漿藥時濃度曲線下面積( AUC) ，相比艾沙康唑，前藥的總暴露低于1%。在多劑量研究中發(fā)現(xiàn)，Cmax和AUC 的增加與藥物給藥劑量成正比。高脂肪飲食時，艾沙康唑Cmax降低9%，AUC 值增加9%。因此，艾沙康唑的給藥可不考慮飲食的影響。
艾沙康唑與血漿蛋白高度結(jié)合(＞99%) ，主要為白蛋白。群體藥動學評估穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為450 L，消除半衰期為100 ～130 h。與該藥的消除半衰期一致，在血漿水平不能檢測到藥物時，組織水平可以存留較長時間。
艾沙康唑主要通過肝臟中的CYP450 酶系代謝，尤其是CYP3A4 酶CYP3A5 酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸( UGT) 途徑代謝，平均血漿半衰期為130 h。CYP3A4 酶抑制藥可以顯著增加艾沙康唑的血藥濃度，CYP3A4 酶誘導藥可以顯著降低艾沙康唑的血藥濃度，因此艾沙康唑禁忌與這兩類藥物同時服用。
艾沙康唑以原藥形式經(jīng)腎排泄量＜給藥劑量的1%，主要通過糞便和尿液排泄。健康志愿者口服放射性同位素標記的艾沙康唑硫酸鹽，經(jīng)檢測其代謝物在糞便中約有50%、尿液中約有50%。
年齡、種族、性別或腎功能損傷，包括腎臟疾病晚期對艾沙康唑的藥動學沒有明顯影響。輕度( Child-Pugh A 級)或中度( Child-Pugh B 級) 肝功能損傷患者中，艾沙康唑AUC分別增加64% 和84%，Cmax降低2% 和30%，清除率降低40%和48%。然而，在這些患者不推薦進行劑量調(diào)整。艾沙康唑在嚴重肝損傷患者中的研究還尚未開展。
SECURE 和VITAL 試驗中，艾沙康唑硫酸鹽治療中的常見不良反應事件是惡心( 26%) 、嘔吐( 25%) 、腹瀉( 22%) 、頭痛( 17%) 、肝酶升高( 16%) 、低鉀血癥( 14%) 、便秘( 13%) 、呼吸困難( 12%) 、咳嗽( 12%) 、外周水腫( 11%)及背痛( 10%)。55% 的患者發(fā)生嚴重不良反應，14% 的患者因不良反應中止治療。肝轉(zhuǎn)氨酶升高超正常上限值( ULN) 3 倍的發(fā)生率為4.4%，轉(zhuǎn)氨酶升高大于ULN10 倍的發(fā)生率為1.2%。
在SECURE 試驗中，與艾沙康唑硫酸鹽相關的不良反應為42%，伏立康唑為60%( P＜0.05) 。使用艾沙康唑硫酸鹽的患者發(fā)生的皮膚、眼和肝膽類系統(tǒng)器官紊亂不良反應事件顯著低于使用伏立康唑的患者( P ＜0.05)。使用艾沙康唑硫酸鹽的患者中，14% 的受試者因不良反應退出治療，而伏立康唑組為23%。兩組不良反應發(fā)生率差異＞5%的是肝酶升高( 17.1% vs 24.3% ) 、腹痛( 16.7% vs22.8%) 、便秘( 14.0% vs 20.8% ) 、皮疹( 8.6% vs 13.9% )和低鎂血癥( 5.4% vs 10.4%)。
與其他的三唑類抗真菌藥物類似，艾沙康唑與CYP450系統(tǒng)代謝的藥物有明顯的相互作用，尤其是同工酶CYP3A4。艾沙康唑是CYP3A4 的底物，CYP3A4 抑制藥或誘導藥可影響艾沙康唑的血漿濃度。艾沙康唑硫酸鹽與CYP3A4 的強抑制藥如酮康唑或高劑量利托那韋同時給藥，可以增加艾沙康唑的血藥濃度；與CYP3A4 強誘導藥如利福平、卡馬西平、圣約翰草或長效巴比妥類藥物同時給藥，可顯著減少艾沙康唑的血藥濃度。
艾沙康唑與口服避孕藥、潑尼松龍、咖啡因、瑞格列奈、美沙酮、阿托伐他汀和右美沙芬無明顯相互作用，但是能改變咪達唑侖、西羅莫司、他克莫司、安非他酮、環(huán)孢素和嗎麥考酚酯的藥動學。艾沙康唑是藥物轉(zhuǎn)運蛋白P-糖蛋白( P-gp) 和有機陽離子轉(zhuǎn)運體2( OCT2) 的溫和抑制藥，對地高辛( P-gp 底物) 和二甲雙胍( OCT2 底物)有微弱的抑制作用。臨床前研究表明，艾沙康唑可能抑制乳腺癌耐藥蛋白( BCRP) ，但在健康受試者中未見艾沙康唑與氨甲喋呤( BCRP 底物) 的顯著相互作用。
方法1：一種艾沙康唑的制備方法，它包括以:下步驟：
(a)向反應釜中依次加入二氟苯基乙酰氯、三氮唑、CuI、碳酸鉀和N,N-二甲基甲酰胺，在80～100℃攪拌反應后提純得第一產(chǎn)物
(b)向反應容器中加入丙腈、催化劑、第二有機溶劑，降溫至-20～-5℃，滴加含有第一產(chǎn)物的N,N-二甲基乙酰胺，反應提純得第二產(chǎn)物所述催化劑為C-9伯胺金雞納堿和銅色樹堿組成的混合物；
(c)將第二產(chǎn)物加入另一反應容器中，加入二硫代磷酸二乙酯、水和異丙醇混合溶劑，加熱至80～90℃，攪拌反應后提純得第三產(chǎn)物
(d)將第三產(chǎn)物與2-溴-4’-氰基苯乙酮、95乙醇混合后，在60～70℃攪拌反應后提純即可。優(yōu)化地，所述催化劑為C-9伯胺金雞納堿和銅色樹堿按摩爾比為1：1組成的混合物
方法2：以R-:乳酸甲酯為起始原料，引入第1 個手性中心。第2個手性中心通過不對稱環(huán)氧化反應合成。該反應步驟較多，總收率不高( 16%) 。另報道，以價格低廉的天然S-乳酸為起始原料合成艾沙康唑，原料成本降低，但反應涉及構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，更為復雜。
方法3：以R-3-丁炔-2-醇為起始原料，引入第1 個手性中心，經(jīng)甲基磺酰氯取代成酯后，在Pd( II) 催化劑和二乙基鋅的催化下不對稱合成第2 個手性中心。該工藝合成第2 個手性中心中間體的產(chǎn)率較高( 74%) ，但起始原料R-3-丁炔-2-醇的價格較高。有研究人員采用價格較低的R-4-苯基-3-丁炔-2-醇代替R-3-丁-2-醇，但研究發(fā)現(xiàn)，不對稱合成反應選擇性較差，獲得的手性中間體純度較低。
[1] 宋婷婷, 馮婧劼, 馬榮. 抗真菌藥物艾沙康唑研究進展[J]. 中國新藥雜志, 2015, 24(3): 288-297.
[2] CN201610099742.3一種艾沙康唑的制備方法及由其制得的艾沙康唑
[3] Cresemba(艾沙康唑硫酸酯[isavuconazonium sulfate])說明書
[4] 宋婷婷, 馮婧劼, 馬榮. 抗真菌藥物艾沙康唑研究進展[J]. 中國新藥雜志, 2015, 24(3): 288-297.