24016-03-3 / 2-氨基-3-芐氧基吡啶的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

2-氨基-3-芐氧基吡啶是一種醫(yī)藥中間體，可由2-氨基-3-羥基吡啶與芐基氯一步反應(yīng)制備得到。2-氨基-3-芐氧基吡啶可用于制備利哌酮中間體3-(2-氯乙基)-9-羥基-2-甲基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。

制備^[1]

控溫40℃以下，向300L不銹鋼反應(yīng)釜中加入48L純化水，攪拌條件下緩慢加入48kg氫氧化鈉，攪拌至溶解。向氫氧化鈉溶液中依次加入16kg2-氨基-3-羥基吡啶、1.6kg四丁基溴化銨、17.92L氯化芐，加畢升溫至70～75℃反應(yīng)6小時，停止攪拌，靜置、分液；水相用甲苯萃取(20Lx3)；純化水洗滌(30Lx2)，收集有機相，濃縮至有大量固體析出，控溫0～5℃，攪拌析晶2小時，離心，濾餅用3.2L預(yù)冷的甲苯淋洗，50～55℃下真空干燥3小時，得中間體II2-氨基-3-芐氧基吡啶22.5kg，摩爾收率77.3％，純度99.53％。

應(yīng)用^[1]

中間體III：9-(芐氧基)-3-(2-羥乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制備

攪拌條件下，向50L玻璃反應(yīng)釜內(nèi)依次加入13.6L甲苯，8.5kg2-氨基-3-芐氧基吡啶，8.4kgα-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯，450g對甲苯磺酸，加畢，升溫至回流，及時分出反應(yīng)生成的水，HPLC檢測至2-氨基-3-芐氧基吡啶剩余小于2％，停止加熱，減壓蒸餾至析出大部分固體，停止減壓蒸餾，降溫至0～5℃，攪拌析晶2小時，抽濾得粗品11.7kg。鼓風(fēng)干燥至恒重，將粗品加入盛有7.7L甲醇的50L反應(yīng)釜中，加熱回流約1小時，然后降溫至0～5℃，保溫攪拌1h，抽濾，鼓風(fēng)干燥得亮黃色固體中間體III，亮黃色固體，9-(芐氧基)-3-(2-羥乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮11.5kg，摩爾收率87.3％，純度99.62％。

中間體IV：9-(芐氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制備

室溫攪拌條件下，向10L三口瓶內(nèi)依次加入3600ml乙二醇二甲醚，1800g9-(芐氧基)-3-(2-羥乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，分散均勻后，緩慢滴加1620ml三氯氧磷。加畢，升溫至回流6h，停止加熱，降至室溫。將反應(yīng)液緩慢加入到盛有0～5℃7.5L冷水的50L玻璃反應(yīng)釜中淬滅，加畢得黃色溶液，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7～8，溶液變磚紅色，有大量固體產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌1小時，抽濾，濾餅用40～50℃的純化水洗滌三次(1800mlx3)，濾餅放入烘箱，50℃下鼓風(fēng)干燥8h，得中間體IV，粉紅色固體，9-(芐氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮1650g，摩爾收率：86.5％，純度99.70％。

中間體I：3-(2-氯乙基)-9-羥基-2-甲基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制備(不加脫色劑)

25～30℃，向100L氫化反應(yīng)瓶中依次加入50mL乙醇、2.5ml濃硫酸、5.0g9-(芐氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，開啟攪拌溶解，向反應(yīng)瓶中加入0.75g5％干鈀炭，氮氣置換三次，氫氣置換三次，控制氫氣壓力范圍25psi，反應(yīng)23小時，過濾，將濾液減壓旋蒸濃縮；向濃縮殘余物中加入二氯甲烷30mL和純化水15mL，攪拌溶解，0～10℃下用10％NaOH調(diào)pH至7.00，靜置分液，水相用30mLx2二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。抽濾，濾液濃縮得墨綠色固體殘余物，向殘余物中加入30mL乙酸乙酯，加熱回流至溶清，向濾液中加入30ml石油醚，降溫至0～5℃，攪拌析晶2小時，過濾，濾餅于鼓風(fēng)干燥箱中，50～55℃干燥至恒重出料，得關(guān)鍵中間體I，灰色固體粉末，3-(2-氯乙基)-9-羥基-2-甲基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2.54g，摩爾收率68.9％。純度：98.54％，掉氯副產(chǎn)物化合物V：0.30％。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201710530282.X一種高純度帕利哌酮中間體的制備方法